A tudományos eredmények történetében vannak olyan pillanatok, amelyek összehasonlítják egy korszak végét és az emberiség számára a valóság új szakaszának kezdetét.
Ezen inflexiós pontok jelentősége néha nyilvánvaló. A NASA űrhajós, Neil Armstrong első lépése a hold felszínére 1969. július 20-án az űrkutatás új szakaszát jelentette. Az egyéb előrelépéseknek sok évbe telik a történelmi jelentőség megjelenése, amelynek hatása évtizedek óta felértékelődik. Ez volt a helyzet a 15. század gépesített órájának fejlesztésével és a telefon 1876-os feltalálásával.
Az emberek megpróbálják megszabadulni a rákos terhektől Kr. E. 1600-ban, amikor a betegséget először felismerték. De az a gondolat, hogy a beteg saját immunrendszerét alkalmazzák az agresszív rák kiküszöbölésére, nemrégiben valósult meg. A Nobel-díjas Paul Ehrlich először posztulálta, hogy az immunrendszer több mint 120 évvel ezelőtt ellenőrizheti a daganatokat. Azóta a kutatók megpróbálták fellendíteni az immunrendszert a rákok megsemmisítésére.
Ezen a héten James P. Allison és Tasuku Honjo megkapta a 2018. évi Nobel-díjat fiziológiában vagy orvostudományban azoknak a felfedezéseknek köszönhetően, amelyek olyan új gyógyszerekhez vezettek, amelyek aktiválják az immunrendszert és elősegítik a rák elleni küzdelmet. Ezek a terápiák még a leghalálosabb rosszindulatú daganatok legyőzésére is képesek.
Allison és Honjo forradalmasította megértésünket, hogy az immunrendszer felismeri a tumorsejteket, és létrehozott egy paradigmaváltást a klinikai onkológiában, amely valószínűleg megváltoztatja a rák kezelését a belátható jövőben.
Szabványos fegyverek a rák elleni küzdelemhez
A mai napig a sugárkezelés és a szisztémás kemoterápiás szerek a legmegfelelőbb eszközök az agresszív rák kezelésére, amelyek a gyógyító műtét körén túlterjedtek.
Ezek a kezelések nagyrészt elpusztítják a gyorsan megosztódó tumorsejteket, megrongálva a DNS-t vagy más alapvető sejtfolyamatok megzavarásával. Ez vezetett a jelentős előrehaladásnak az előrehaladott rákos betegekben a hosszú távú túlélés szempontjából elért jelentős javulásához.
Úgy gondolom, hogy a rákos immunterápia hamarosan megegyezik vagy rivalizálja a sugárzás és a kemoterápia hatásait a rákkal diagnosztizált betegekre.
Allison és Honjo felfedezéseinek jelentőségének megértése érdekében értékelni kell a kutatókat, akik az elmúlt században erőteljes immunválaszt próbáltak gyűjteni a tumorsejtek ellen. Allison és Honjo munkája előtt a kutatók úgy gondolták, hogy az agresszív rákok ellenőrizetlenül növekedtek, mert az immunválasz túl gyenge volt. A konszenzus az volt, hogy ha stimulálni lehet az immunrendszert, akkor az reagál és elpusztítja az invazív tumorsejteket.
Immun ellenőrző pontok
Allison és Honjo azonban kritikus ugrást hajtottak végre, amikor két nagyon fontos és hatékony utat jellemeztek - az úgynevezett „immunellenőrzési pontoknak” -, amelyek leállíthatják az immunválaszt. Ezek az útvonalak gátolják a T-sejteket - fehérvérsejteket, amelyek vírusfertőzött sejtek és tumorsejtek megsemmisítéséért felelnek meg -, és megakadályozzák őket abban, hogy „látják” és megtámadják a tumort.
Allison és Honjo két különféle proteint azonosított és jellemez, a CTLA-4 és a PD-1, amelyek a T-sejtek felületén helyezkednek el. Amikor ezek a fehérjék kölcsönhatásba lépnek a tumorsejteken vagy más immunsejtekben található illeszkedő proteinekkel - ahogyan a kulcs illeszkedik - a T-sejtek „alvó módba” esnek, és nem támadják meg a daganatokat.
Sok rákos betegnél ezek a CTLA-4 és PD-1 utak leállítják a daganatellenes immuntevékenységet. Immunfelügyelet nélkül a daganatok növekednek és elterjednek. Ez azt jelentette, hogy az immunrendszer korai aktiválásának kísérletei olyanok voltak, mintha autóval próbálnánk a padlóra nyomja a fékpedált. Nem számít, hogy megpróbáltuk, vagy felmentünk a gázra, a fékek meggátolták a haladást.
Allison és Honjo kutatásai azonban egy új típusú gyógyszer kifejlesztéséhez vezettek: monoklonális antitestek, amelyek blokkolják a CTLA-4 és a PD-1 által szabályozott szabályozási útvonalakat. Ezek az immun-ellenőrző pont gátlóknak nevezett gyógyszerek alapvetően a CTLA-4 és a PD-1 fehérjékhez kapcsolódnak, és megakadályozzák őket a T-sejtek kikapcsolásában. Ezek az új ellenanyagok drámai daganatok regresszióhoz vezettek. Az eredmények annyira lenyűgözőek, hogy az FDA jóváhagyta azok alkalmazását számos olyan előrehaladott rákban, mint például: áttétes melanóma, tüdőrák, vese rák, hólyag rák, fej- és nyakrák és egyéb daganatok.
A PD-1-et és a CTLA-4-et blokkoló antitesteket, immun immunpont-gátlóknak nevezik, a rákos immunterápiában használják a tumorsejtek és más szabályozó sejtek jeleinek blokkolására. Ez aktiválja az immunrendszert és növeli a T-sejteket, amelyek ezután elpusztítják a tumorsejteket. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Floridai Egyetem agydaganatok immunterápiás programja, CC BY-SA) Az ellenőrzőpont-gátló gyógyszerek új arzenálja
A rákos immunterápiát körülvevő izgalom nem kis részében annak köszönhető, hogy ezek az új gyógyszerek forradalmasítják azt a módszert, amellyel olyan előrehaladott rosszindulatú daganatokat kezelünk, amelyekben a kemoterápia, a műtét és a sugárterápia nem sikerült. Ezenkívül a rákos immunterápia az áttétes melanóma, a bőrrák leghalálosabb formája néhány esetének elsődleges kezelési lehetőségévé vált. Jelenleg az első választási lehetőségként értékelik más rákos betegek hagyományos kemoterápiájával szemben.
A CTLA-4 és a PD-1 csak az első két jól jellemzett immunellenőrzési pontot képviseli az immunsejteken azonosított és a T-sejtes daganatok elleni küzdelem modulálásának szempontjából fontos célok bővülő listájában.
Több mint egy tucat immunellenőrzési pont-gátló lépett be a klinikai fejlesztésbe, és végtelen lehetőségek vannak az új inhibitorok kombinálására azokkal, amelyekről már kimutatták, hogy javítják a kezelt betegek klinikai válaszát.
Az immunrendszer felszabadításának kockázata
Noha az immunterápia áttörés, ez nem jelent kockázatot a beteg számára. Az immunrendszer fékének lekapcsolása nemkívánatos és bizonyos esetekben halálos következményeket válthat ki a drogokkal kezelt betegek számára. Az immunrendszer gyilkos erejét szigorúan szabályozzuk, hogy megvédjük a normál sejteket a támadásoktól, amelyek károsíthatják a kritikus szöveteket. A fékek immun ellenőrzőpont-gátlókkal történő eltávolítása károsíthatja a bőr, a bél, a szív, a tüdő és más létfontosságú szervek gyulladását. Ezek a kockázatok összeadódhatnak, ha ezeket a hatékony gátlókat kombinálják. És az immun-ellenőrzési pont gátlás hosszú távú mellékhatásait nem értjük teljesen.
Noha ezekre a kezelésekre a klinikai válasz drámai lehet, a hosszú távú daganatos regresszió csak a kezelt betegek kisebb részén (általában a daganat típusától függően 20-30% -ig) érhető el. Továbbá, a PD-1 és a CTLA-4 ellenőrzőpont-gátlók alkalmazása nem bizonyult hatékonynak minden tumortípus ellen. A rosszindulatú agydaganatokkal kapcsolatos saját kutatásaink során kollégáimmal és sajátosságaikkal olyan egyedi tulajdonságokat azonosítottunk, amelyek rezisztenssé teszik az immunterápiát, és elkezdtük meghatározni a kezelési rezisztencia leküzdésére szolgáló stratégiákat.
Ennélfogva még sokat kell még tanulnunk, és jelentős fejlesztési lehetőségeink vannak annak érdekében, hogy az immunterápia előnyeit maximalizáljuk minden beteg számára. Mindazonáltal határozottan belépettünk a klinikai orvoslás új korszakába, az onkológiai kezelések felgyorsult előrehaladásával.
Három egyén közül egynél többet diagnosztizálnak rákos életük során. A rákmegelőzés és a korai felismerés terén elért folyamatos fejlődésünk ellenére ezen egyének jelentős része előrehaladott betegséggel fog szembenézni. Az Allison és Honjo úttörő felfedezéseire épülő, folyamatos gyors fejlődés mellett egyre inkább valószínű, hogy a beteg saját immunrendszere bizonyítja a leghatékonyabb stratégiát és végső védelmet a fejlődő és könyörtelen rosszindulatú daganatok ellen.
Ezt a cikket eredetileg a The Conversation kiadta.
Duane Mitchell, a Floridai Egyetem idegsebészeti professzora
