Kuplungom az ülést, amikor a Ferrari hirtelen megáll egy kereszteződésnél, majd türelmetlenül dühöngik, amíg a fény meg nem változik. Amikor felszáll, a ordítás furcsán extravagánsnak érzi magát az Ohio-i Columbus külvárosának csendes utcáin.
kapcsolodo tartalom
- A diadal a rák elleni háborúban
- Génterápia új fényben
- A "titkos zsidók" a San Luis-völgyben
A sofőr Carlo Croce, egy 64 éves olasz tudós, nagy hangon, göndör haja és kifejező sötét szeme. Az Ohio Állami Egyetemen az emberi rák genetikai programjának vezetõje, ezüst Scaglietti Ferrari pedig a tudomány megközelítésének megfelelõ szimbóluma: nagy, nagy teljesítményû és manapság különösen izzó.
Croce, aki Rómában nőtt fel egy gépészmérnök apja és háztartási anyja gyermekeként, a Római Egyetemen végzett orvosi iskolába, és 1970-ben jött az Egyesült Államokba rákot tanulmányozni. "Azt hittem, hogy ez a hely a tudományban dolgozni" - mondja. Croce volt az egyik első tudós, aki megállapította, hogy a rákot - a normál esetben ellenőrzés alatt álló sejtek szivárgó növekedését - genetikai változások okozhatják. Különböző génváltozásokat azonosított a tüdő- és nyelőcsőrákkal, valamint a különféle típusú limfómákkal és leukémiákkal kapcsolatban.
Kollégák szerint Croce figyelemre méltó tudományos ösztönökkel rendelkezik. "Ha öt dolgot szétterít előtte, szinte hihetetlenül választhatja azt, amelyik működni fog" - mondja Webster Cavenee, a San Diego-i Ludwig Rákkutató Intézet igazgatója. "Valami érdekes szaga lehet, és szinte soha nem téved."
Néhány évvel ezelőtt kezdte Croce szimatolni az egyik legmeglepőbb és legígéretesebb felfedezést a rák kutatásában. A felfedezés őt és munkatársait egy olyan virágzó mező élvonalába helyezte, amely javítja a betegségek diagnosztizálásának technikáit, és remélhetőleg hatékonyabb új kezeléseket is. Croce legújabb munkája valójában egy teljesen új módszer részét képezi a gének, valamint az élet önszabályozásának hogyan nézi. Még ennél is figyelemre méltóbb az a tény, hogy bepillantása csak azután jelent meg, hogy ő és munkatársai a legnagyobb sebességgel zsákutcába rohantak.
A 20. századi tudomány egyik dicsősége a genetikai anyag DNS szerkezetének 1953-as felfedezése volt; kettős spirálra csavart hosszú létraszerű polimer. Mindegyik lépcső kémiai vegyületek lánca, az úgynevezett bázisok, és azok pontos sorrendje egy gén utasítását kódolja, akárcsak egy szó betűi. Az évtizedek folyamán a laboratóriumi bizonyítékok hegye arra késztette a tudósokat, hogy két alapvető feltételezést készítsenek a génekről.
Először is, egy gén viszonylag nagy, jellemzően több tízezer kémiai bázisból áll egymás után.
Másodszor, az egyes gének fő feladata az, hogy a sejteket megtanítsák a megfelelő protein előállítására. A fehérje egy nagy, bonyolult molekula, amely a készítésétől függően egy meghatározott funkciót lát el: része lehet izomrostoknak vagy enzimnek, amely emésztést emészt, vagy egy hormon, amely a fiziológiát szabályozza, többek között.
Croce természetesen tartotta ezeket a feltételezéseket, amikor az 1990-es évek elején elhatározta, hogy azonosítja a krónikus limfocita leukémiában vagy CLL-ben részt vevő gént. A vérrák a csontvelőt és a nyirokcsomókat rákos sejtekkel tölti ki, amelyek kiszorítják az immunrendszer egészséges sejtjeit, így a test kevésbé lesz képes küzdeni a fertőzés ellen. Croce elemezte a CLL-ben szenvedő emberek rákos sejtjeit, és megállapította, hogy sokuk hiányzik a DNS azonos hosszú szegmenséből. Valahol ezen a szegmensen - magyarázta - egy olyan gén, amely nélkülözhetetlen a fehérvérsejtek rákosodásának megakadályozása érdekében.
Közel hét évig Croce és kollégái nulláztak a hosszú gyanúú DNS-szál különböző bitjein, és gondosan meghatározták annak genetikai szekvenciáját, bázisonként. Számos kísérletet végeztek annak tesztelésére, hogy a gének okozhatnak-e CLL-t.
Kihúztak. "Jellemzött minden véres gént, amely abban a DNS-ben található, és egyik sem volt a gén" - társult a CLL-hez, emlékeztet Croce. "Nagyon csalódott voltam." Ugyanezek voltak a hallgatói és munkatársai. "Ó, néhány ember életét megégtem" - tette hozzá Croce. Az egyik kutató abbahagyta a tudományt, hogy üzleti diplomát szerezzen.
2001-ben Croce felkérte George Calint, egy román gasztroenterológust, hogy vállalja a projektet, amelyet mindenki gyűlölt. "Semmi rosszabb nem volt a laboratóriumban" - viccel Calin.
- Nézd - mondta Croce Calin-nak -, a génnek ott kell lennie.
Ugyanebben az időben a genetika új megértése kezdett terjedni. Furcsa módon azt egy mutáns féreg segítette elő, amely nem volt képes tojásokat tojni. Az állat szörnyű sorsot tapasztalta meg: tojás százai keltek ki a testében, aminek következtében kinyílt. Victor Ambros, akkori Harvard (ma a Massachusettsi Egyetemi Orvosiskola) fejlődési biológusa a féreg genetikai hibájáért felelős mutációt vizsgálta. A féreg, a Caenorhabditis elegans, egy mikroszkopikus lény, amelyet a genetikusok szeretnek tanulmányozni, mivel könnyen termeszthető - közönséges baktériumokat eszik - és átlátszó, így körülbelül 900 sejtje megfigyelhető fejlődésük során. Furcsa módon, amikor Ambros a mutált gént kereste, az a szakasz, ahol látszólag volt, túl kicsi lett ahhoz, hogy normál gént tartalmazzon. "Egyre kevésbé vált egyértelművé, hogy ez a DNS-darab fehérjét kódolhat" - mondja. "Nagyon elképesztő volt."
A Károly folyó mentén, a Massachusetts Általános Kórházban, Gary Ruvkun nevű molekuláris biológus egy másik C. elegans mutánst tanulmányozott. Ambros és Ruvkun egyaránt azt gyanították, hogy az Ambros gén valamilyen módon irányítja a gént, amely Ruvkun férgekben elrontott. Egy darabig dolgoztak, és úgy döntöttek, hogy összehasonlítják a két gént, hogy megnézzék, hasonlítanak-e egymásra.
"E-mailben küldtük egymásnak a sorozatainkat, és megállapodtunk abban, hogy később felhívjuk, ha bármit is látunk" - emlékszik vissza Ambros. "Egyikünk felhívta a másikikat, és azt mondtam:" Gary, látod? És azt mondta: "Igen, látom!" "Tökéletes egyezést találtak - egy DNS szakaszot, amely Ambros rövid genetikai szekvenciájából azonos. a Ruvkun normál méretű génjének egy szakaszára.
Az Ambros génje valóban kicsi volt, csak 70 bázis hosszú, és nem 10 000 bázis, mint más gének. Még furcsább, hogy a gén nem hozott létre fehérjét, mint más gének. Ehelyett egy másik genetikai anyagot készített, amelyet ma microRNS-nek hívnak. A hagyományos gének az RNS-t is olyan molekulává teszik, amely kémiailag hasonló a DNS-hez, de ez az RNS rövid élettartamú, pusztán hírvivőként vagy közvetítőként szolgál a fehérjék építésében. De ez a mikroRNS volt a gén végterméke, és nem pusztán messenger.
A MicroRNA, Ambros és Ruvkun rájött, hogy egy érdekes mechanizmus segítségével működött: úgy viselkedett, mint egy tépőzár miniatűr szalagja. Mivel a mikroRNS gén megegyezett egy hagyományos gén egy részével, a mikroRNS ragaszkodott a hagyományos gén által termelt RNS-hez. Ezzel megakadályozta a másik gént a fehérjetermelésben.
Érdekes lelet, de a két tudós úgy gondolta, hogy ez csak furcsa, míg hét évvel később, 2000-ben, a Ruvkun laboratóriumában dolgozó kutató, Brenda Reinhart egy második mikroRNS-gént talált a féregben. "Ez azt mondta nekem, hogy a kis RNS-ek gyakoribbak lesznek, mint amire számíthattunk" - mondja Frank Slack fejlődési biológus, aki segített a felfedezésnél a Ruvkun laboratóriumában, és most Yale-ban található.
A Ruvkun laboratórium mikroRNS géneket kezdett keresni más állatokban. Amint történt, remek alkalom volt a genetikai rendellenességek keresésére. 2001-ben a tudósok elkészítették az emberi DNS teljes szekvenciájának, az úgynevezett emberi genomnak a tervezetét, és gyorsan más szekvenciákat szekvenáltak, beleértve az egér, a mustárnövény, a gyümölcslegy és a malária parazita genomját. Néhány genom elérhetővé vált az internetes adatbázisokban, és Ruvkun ugyanazt a mikroRNS-gént találta a C. elegans féregből a gyümölcslegyekben és az emberekben. Aztán megtalálta a gént puhatestűekben, zebrákban és más fajokban. Időközben Ambros csoport és mások tucatnyi további mikroRNS-gént találtak.
Az eredmények csábítóak - elvégre nem minden nap fedeznek fel új génosztályt -, de nem volt világos, hogy ezek a miniatűr gének milyen szerepet játszhatnak az emberek életében.
Ezután Carlo Croce és George Calin úgy döntött, hogy újból átnézi a hiányzó leukémia gén titokzatos esetét. Calin, aki ma a molekuláris biológus a Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpontjában, gépelte az ismert mikroRNS génszekvenciákat számítógépébe, összehasonlítva azokat a DNS szakaszokkal, amelyek sok CLL-páciens rákos sejtjében hiányoznak. "Pontosan ott voltak" - emlékszik vissza: két mikroRNS gén ült ott, ahol feltételezték, hogy a CLL-gátló gén található.
Calin azonnal felhívta Croce-t a laboratóriumba: "Dr. Croce, ezek a gének!"
Croce Calinra nézett és pislogott. "S ---!" - emlékszik vissza Calin. "Ezek a gének!"
Calin és Croce megvizsgálta a leukémiában szenvedő betegek vérmintáit, és megállapította, hogy 68% -uk csak kevés vagy egyáltalán nem tartalmaz a két mikroRNS-t, míg a rák nélküli emberek vérsejtjeiben sok a molekula. Calin és Croce meg volt győződve arról: ez a két apró gén mikroRNS-eket hozott létre, amelyek elnyomják a rákot.
"Megdöbbentem" - mondja Croce. "Olyan dogmánk volt, hogy az összes rákgén fehérjét kódoló gén" - mondja Croce. A MicroRNA "sokat magyarázott, amit korábban nem tudtunk megmagyarázni. Ez megváltoztatta a probléma szemléletmódját."
Calin és Croce 2002-ben tette közzé eredményét - először, amikor bárki bevonta a mikroRNS-eket emberi betegségbe.
Azóta "minden rák, amelyet megvizsgálunk, megváltoztatja a mikroRNS-t" - mondja Croce. "Valószínűleg minden emberi tumorban megváltozások vannak a mikroRNS-ben."
Croce egy impozáns kastélyban él Columbus Upper Arlington külvárosában. A postai küldemények szétszóródnak a konyhaasztalon, amikor megérkezünk. Croce hetek óta nincs otthon, konferenciákon vett részt és beszélgetett a Maryland Bethesda Nemzeti Egészségügyi Intézetben, a washingtoni Nemzeti Tudományos Akadémián, a rákos megbeszélésen San Diegóban, a Johns Hopkins Egyetemen Baltimoreban és három találkozón. Olaszországban. A ház üresnek és kihasználatlannak érzi magát.
"Alapvetően csak alváshoz" - mondja később Croce fia, 29 éves Roberto, apja házáról. "Leginkább ott vagyonát parkolja. Ha a városban van, dolgozik, vagy velem lóg." Roberto doktori fokozatot folytat az Ohio State állam közgazdaságtanán. (Carlo, aki még soha nem volt feleségül, egy 12 éves lányával is rendelkezik, aki Buenos Airesben él.)
A házon belül a művészet, nem a tudomány veszi a középpontba. Croce több mint 400 festmény tulajdonosa a 16.-18. Századi olasz mestereknek. Hatalmas 5000 négyzetláb szárnyat - 21 láb mennyezetet és mindegyiket - épített, hogy a legnagyobb festmények közül néhányat megjelenítsen.
Croce szerint az első festményét 12 éves korában vásárolta 100 dollárért. Szeret festményeket vásárolni, amikor gyanúja merül fel arról, hogy ki a művész, de nem tudja biztosan. "Soha nem kérdezem valakit" - mondja. "Csak megveszem, és akkor lehet, hogy tévedtem, vagy talán igazam van." Egy festményt 11 500 dollárért vásárolt egy nápolyi galériából. Azt gondolta, hogy ez egy barokk festő, Bartolomeo Schedoni nevű festő. "Készítettem egy képet a helyreállítása után, és elküldtem a Schedoni szakértőjének. Azt mondta:" Ja, igen, ez a Schedoni. "" A festmény, mondta Croce, valószínűleg 100-szor megéri, amit fizetett érte.
"Művészeti gyűjteménye ugyanolyan kísérleti hajlítással rendelkezik, mint tudománya" - mondja Peter Vogt, a La Jolla Scripps Kutatóintézet rákkutatója és Croce barátja.
Az évek során a Croce számos felfedezést szabadalmaztatott és három társaságot alapított. Az Ohio State állambeli laboratóriuma egy tíz emeletes épület legfelső két emeletén található. Körülbelül 50 fős alkalmazottakkal a laboratórium költségvetése körülbelül 5 millió dollár évente, ami megegyezik egy kis biotechnológiai társasággal. Finanszírozása szövetségi és magánjellegű támogatásokból származik.
"Sokan azt mondják, hogy ő teljes mértékben sikeres, mert hatalmas erőforrásokkal rendelkezik. Valójában azt gondolom, hogy fordítva van; azt hiszem, hatalmas erőforrásokkal rendelkezik, mert sikeres" - mondja Cavenee.
Amint Croce gyanította a kapcsolatot a mikroRNS-ek és a rák között, kérdéseket kezdett feltenni: A rákos sejtekben más-más mennyiségű mikroRNS van-e, mint a normál sejtekben? Egyes mikroRNS-ek gyakoribbak lennének, mint mások bizonyos rákfajtákban? "Valójában ő volt az első, aki megtette ezt a ugrást" - mondja Slack Croce korai tétjeiről a mikroRNS-ekkel kapcsolatban. "Valaki Carlos látomásával és pénzével kellett, hogy valóban továbbmozdítsa a mezőt."
2003-ban a Croce toborzott Chang-Gong Liu-t, aki akkor a Motorola mikrochip-fejlesztõje volt, hogy tervezzen egy eszközt, amely képes megvizsgálni a mikroRNS jelenlétét a sejtek vagy szövetek mintájában. A mikrotípusnak nevezett eszköz felhasználásával a Croce laboratóriuma olyan mikroRNS-eket talált, amelyek úgy tűnik, hogy egyediek a rák bizonyos típusaira. A betegek 3-5% -ának, akiknek a daganata áthatolt vagy terjedt a testben ismeretlen forrásból, ennek a megállapításnak hatalmas következményei vannak. Mivel a rák kezdődésének ismerete kulcsfontosságú az optimális kezeléshez - a különböző szövetekben kialakuló daganatok eltérő megközelítést reagálnak - a mikroRNS-ek képesek lehetnek az onkológusoknak segíteni az ilyen betegek számára a legjobb kezelési módszerek felírásában.
A mikroRNS-ek képesek lehetnek a rák súlyosságának becslésére is. Croce és munkatársai azt találták, hogy két mikroRNS szintje - Let-7 és mir-155 - elõrejelzi a túlélést a tüdőrákos betegekben. A Croce csoport mikroRNS-eket talált, amelyek előrejelzik, hogy a beteg CLL-je agresszívvá válik-e vagy enyhe marad-e. A jövőben a beteg mikroRNS-profilja jelezheti, hogy agresszív és kockázatos, vagy enyhébb, biztonságosabb kezelésre szorul-e.
Ma a kutatók mintegy 40 mikroRNS-gént azonosítottak a rákos betegségekkel kapcsolatban, ideértve az emlőt, a tüdőt, a hasnyálmirigyt és a vastagbélét. Mint a hagyományos, fehérjéket termelő gének, a microRNS gének szintén lehetnek rákpromóterek, okozva a betegséget, ha túl sok mikroRNS-t termelnek. Vagy rákgátlók lehetnek; ha sérültek vagy elvesznek, rák alakul ki. Sőt, a tudósok elkezdték megérteni, hogy a mikroRNS-ek miként lépnek kölcsönhatásba a hagyományos rákgénekkel, és felfedezték a kapcsolatok összetett kapcsolótábláját, amely úgy tűnik, hogy a sejtekben történik, amikor a betegség elterjed.
Croce legnagyobb reménye az, hogy a mikroRNS-eket egy nap használhatják kezelésre. "Biztos vagyok benne, teljesen meggyőződve - mondja -, hogy a mikroRNS-ek drogokká válnak." Néhány közelmúltbeli kísérlet során ő és munkatársa mikroRNS-eket injektált egerekben leukémiával vagy tüdőrákkal. Szerinte az injekciók megállították a rák növekedését.
"Jelenleg rendkívül erős bizonyíték van arra, hogy" a mikroRNS-k alapvető szerepet játszanak a rákban "- mondja Slack -, és minden nap egyre erősebbé válik."
A rák nem az egyetlen betegség, amelyben a microRNS-ek fontos szereplőkként jelentkeznek. A tanulmányok szerint ezek a miniatűr gének részt vesznek az immunrendszer működésében, a szívbetegségben, a skizofréniaban, az Alzheimer-kórban és a Tourette-szindrómában. Ezen túlmenően létezik egy hosszú lista azoknak a betegségeknek, amelyek genetikai alapot mutatnak, de amelyek esetében nem azonosítottak hagyományos gént. Thomas Gingeras, a New York-i Cold Spring Harbor laboratórium genomkutatója úgy véli, hogy ezeknek a betegségeknek néhány része végül a mikroRNS-ekhez kapcsolódik. "Azt hiszem, kétségtelenül ez lesz a helyzet" - mondja.
Talán azért van, mert az apró molekulák annyira befolyásolják a test többi részét. A tudósok becslése szerint az emberek körülbelül 1000 mikroRNS-gént tartalmaznak, amelyek úgy tűnik, hogy a 25 000 fehérjét kódoló génünk legalább egynegyedének aktivitását ellenőrzik. "Megdöbbent az a szám, és úgy gondoljuk, hogy ez egy minimum" - mondja Phillip Sharp, a Nobel-díjas MIT, akinek a laboratóriumi mikroRNS-eit vizsgálták.
Nem csoda, hogy egyes tudósok zavarban fejezik ki és sajnálatát fejezik ki amiatt, hogy nem találták meg a mikroRNS géneket hamarosan - elsősorban azért, mert nem vitatják a génekkel kapcsolatos alapvető feltételezéseket.
"Ez nem technológiai kérdés volt" - mondja Joshua Mendell, a Johns Hopkins mikroRNS-kutatója. "A mikroRNS-ek vizsgálatához szükséges technológia nem különbözik az utóbbi évtizedekben alkalmazott technológiától" - mondja. "Ez inkább egy szellemi akadály volt."
Még Croce, teljes sikere miatt, sajnálja, hogy korábban nem ismerte fel a mikroRNS-eket. Az 1980-as évek végén csapata rákgént keresett egy olyan DNS szakaszban, amely semmilyen fehérjét nem kódolt. "Tehát eldobtuk a projektet" - mondja Croce. Most tudja, hogy a gén mikroRNS volt. "Az elfogultság - mondja -" rossz, rossz dolog. "
Sylvia Pagán Westphal Bostonban él író, aki genetika, biológia és orvostudomány szakterületére szakosodott.
"Megváltoztatjuk a dogmát" azzal kapcsolatban, hogy mit tudnak a tudósok az emberi DNS-ről - mondta George Calin (a Texas University Lab laboratóriumában) kutató. De úttörő munkája Croce-val rosszul kezdődött. Nem volt semmi rosszabb - viccelődik. (Robert Seale) 
A hagyományos bölcsesség szerint csak a hatalmas DNS-szakasz képes működni génként. A figyelmen kívül hagyott genetikai entitás felfedezése felveti ezt a nézetet. Croce "megdöbbent". (Greg Ruffing / Redux) 
Gary Ruvkun molekuláris biológus. (Jared Leeds) 
Victor Ambros fejlődési biológus. (Jared Leeds) 
Miközben a mikroszkópos féreg mutánseit tanulmányozta, Gary Ruvkun és Victor Ambros azonosított egy gént, amely lehetetlenül kicsi volt. "Nagyon izgatottak voltunk, hogy valami újat találtunk - mondja Ambros -, és aztán zavartak voltak." (Photo Researchers, Inc.) 
A közelmúltbeli tanulmányoknak köszönhetően egyértelmű, hogy a mikroRNS-ek egyes sejteket rosszindulatúvá teszik (rózsaszínű leukémiás sejtek egészséges vörösvértestek közepette). Most a kutatók remélik, hogy a genetikai anyagot felhasználják a rák diagnosztizálásának és kezelésének javítására. (© 2009, a Virginiai Egyetemi Rektor és Látogatók) 
Croce (otthon Ohioban) szereti a vászonvásárlást, még mielőtt megtudja, ki festette őket. "Művészeti gyűjteménye ugyanolyan kísérleti hajlamú, mint tudománya" - mondja egy kolléga. (Greg Ruffing / Redux) 
Munkahelyi mikroRNS : Egy tipikus gén egy hosszú DNS szakasz, amelynek kémiai bázisai a kettős spirál lépcsőin helyezkednek el; egy gént kódol egy Messenger RNS, amely irányítja a kijelölt fehérje építését. Egy mikroRNS-gén nagyszámú RNS-t kódol, amely hozzákapcsolódhat a messenger RNS egy részéhez, kikapcsolva a fehérje-összeállítást. (5W infographics)
