A bunion, amit valószínűleg szerencsétlen tudni, egy csontos növekedés, amely a nagy lábujj alján alakul ki. Amikor ez a dudor elkezdi irritálni a lábad többi részét, el kell mennie.
kapcsolodo tartalom
- Az amerikai heroin túladagolás csaknem megnégyszereződik
- Az orvosi marihuána államokban kevesebb fájdalomcsillapító halál történt
- Fekete Mamba Venom veri Morphine fájdalomcsillapítóként
A megnyerés itt lenne a helyes reakció. A fájdalom skálán a bunionectomia nem hasonlít össze egy végtag levágásával; sem orvosi szempontból különösebben kockázatos. De mivel ez magában foglalja a „csontok extra eltávolítását, a nagy ujj félbevágását és az újra összeillesztését” - mondja David Soergel, a Trevena Inc. gyógyszeripari cég vezérigazgatója, „ez valójában egy nagyon fájdalmas műtét.” A minőség a tökéletes műtétet teszi lehetővé, hogy kipróbálhassa az élvonalbeli új fájdalomcsillapítókat - például az Oliceridint, a Trevena legújabb és legígéretesebb opioid-vegyületét.
Az orvosok több mint 200 éve morfinnal enyhítették betegeik fájdalmát, az ópiummákból izolált gyógyszerrel, amelyet Morpheus, az álmok államainak görög istenének nevezték el. És a morfin általában teljesítette a fájdalomcsillapító hatékony hírnevét. De a központi idegrendszerre gyakorolt hatása miatt a morfinnak számos hírhedt mellékhatása van, az émelygéstől az életveszélyes légzésdepresszióig és a függőségig. Tehát 2014-ben Soergel és csapata a biztonságosabb és hatékonyabb fájdalomcsillapító vadászatát folytatta. A remény az volt, hogy az Oliceridin azonos vagy jobb fájdalomcsillapítást biztosíthat, mint a morfin, miközben csökkenti ezeket a csúnya mellékhatásokat.
A vizsgálatban 330 bunionektómiás beteg kapott műtét után Oliceridint, morfint vagy placebót. Akik valamelyik gyógyszert kaptak, fájdalomcsillapításról számoltak be néhány perc alatt (szemben a szegény lelkek óráival, akiknek csak a placebót kaptak). Míg a 4 mg morfinnal kezelt betegek szerint körülbelül fél óra telt el ahhoz, hogy bármilyen enyhülést érezzenek, addig a 4 mg oliceridint kapó betegek átlagosan mindössze két perc alatt számoltak be. Az oliceridin, melynek célja az volt, hogy kihasználják a kutatóknak az opioidok mögöttes idegtudományának új megértését, végül háromszor annyira hatékonynak látták a fájdalomcsillapítót, mint a morfin. Még ennél is jobb, a szakértői értékelések azt mutatták, hogy sokkal kevésbé valószínű, hogy veszélyes mellékhatásokat okozna.
Az eredmény „jelentős előrelépés lehet az opioid-gyógyszeres kezelés terén” - jelentette ki Soergel és kollégái a PAIN folyóiratban ugyanezen év júniusában. Egy másik tanulmány összefoglalásával bővítették a gyógyszer potenciálját, amelyet 2016 októberében mutattak be az American Aneszteziológusok Társaságának éves ülésén. "Ez az új hatásmechanizmus ... gyors, hatékony fájdalomcsillapító készítményhez vezethet, fokozott biztonsággal és tolerálhatósággal" - írta a csapat.
Manapság az Oliceridin az egyetlen ilyen típusú opioid vegyület, amelyet emberben tesztelnek. Jelenleg a III. Fázisú klinikai vizsgálatokban folyik, az eredmények 2017 elején esedékesek; Jonathan Violin szerint a Trevena egyik alapítója szerint ha minden jól megy, a következő években forgalomba lehet hozni. A gyógyszer lehetősége nagy. Az Oliceridin - és más hasonló vegyületek - csak az első gyógyszerek közül lehetne a morfin hatékony fájdalomcsillapítója, ám sokkal kevesebb pusztító mellékhatása lehet. És mindezt lehetővé tette az ezen vegyületek mögötti idegtudomány új megértése. "Ez lehet az első abban, amit gondolhatunk egy új opioid osztályra" - mondja a Hegedű.
És az igazság az, hogy itt az ideje.
Egy tabletta Vicodin-t, az egyik a mai piacon kapható opioidok közül. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Forradalom tartásban
Kevés olyan elem van az orvostudományban, amelyek a 19. század óta nem haladnak előre. Manapság az orvosok antiszeptikus műtőben dolgoznak és antibiotikumokat használnak a fertőzés leküzdésére, nem pedig csontokra fűrészelt, hogy eltávolítsák a gangrenos végtagokat. A modern érzéstelenítés kifinomult orvosi eredmény, összehasonlítva a rongyos kloroformmal vagy a whisky lövésével. De amikor a súlyos fájdalom kezelésére kerül sor, akkor továbbra is ugyanazon átmeneti anyagra támaszkodunk, amelyet legalább BCC 3400 óta használunk: ópium.
Van egy ok, miért olyan hűek vagyunk erre a virágra: Működik. Az ókor óta az emberek az ópiummák erejét felhasználták a fájdalom enyhítésére, a betegségek kezelésére és az eufória kialakulására. A sumír civilizáció több mint 5000 évvel ezelőtt ismerte a pipacsot, mint hul gil vagy öröm növényét; látványos utalások vannak a mákra a görög műtermékekben, amelyek 1500-ig visszanyúltak a római orvosokhoz az első és a második században. A CE az ópium ajánlását javasolta borral keverve, mielőtt a végtagokat amputálnák. 1784-ben James Moore brit sebész rögzítette az ópium első ismert felhasználását a műtét utáni fájdalom enyhítésére.
1805-ben a német gyógyszerész, Friedrich Serturner megváltoztatta a játékot, elkülönítve a morfint az ópiumtól. Az abban a században történt egyéb fejlemények tovább bővítik ezt a sikert, javítva ennek a hatékony vegyületnek a kiszállítását és desztillációját. Az 1850-es években az injekciós fecskendő kifejlesztése lehetővé tette a pontos morfin adagok közvetlenül a beteg véráramába juttatását, ami kulcsfontosságú a kórházi amputációkhoz az amerikai polgárháború alatt. Az 1890-es években a morfint kiterjesztették morfinszerű gyógymódok sorozatára, amelyet együttesen opioidnak hívtak.
Összességében ez a gyógyszerkészlet - amely manapság tabletták, injekciók, nyalókák és tapaszok formájában kapható - forradalmasította a fájdalom kezelését. De a megkönnyebbülés nem költségmentes. Morphinenak is bizonyítania kell, hogy van egy sötét oldala. A katonák közötti függőség még a 19. században is állítólag elterjedt volt ahhoz, hogy a moniker „katonai betegségét” megszerezze.
Manapság a morfinfüggőség Amerika betegsége. Az Egyesült Államokban az opioid gyógyszerek túlírása és visszaélése növekvő függőség-válsághoz vezetett. 1999 óta az Egyesült Államokban a halálos opioid-túladagolások száma megnégyszereződött. Tehát írja meg az opioid fájdalomcsillapító gyógyszerek számát. Debra Houry, a CDC Nemzeti Sérülések Megelőzési és Ellenőrzési Központjának igazgatója szerint 2013-ban 249 millió opioid recept írásra került - ez elég ahhoz, hogy minden amerikai felnőtt számára legyen saját palackja. És sokan, akik ezeknek a gyógyszereknek a függőségét képezik, egy olcsóbb és veszélyesebb fekete piaci kábítószerhez kapcsolódnak: a heroinhoz.
Az 1890-es években a Bayer gyógyszerészei a morfin állítólag erőteljesebb és kevésbé addiktív alternatívájaként forgalmazták a heroint - amelyet úgy állítanak elő, hogy az acetilezés kémiai folyamatát alkalmazzák a morfinra. A heroin körülbelül kétszer-négyszer erősebbnek bizonyul, mint a morfin, de azt állítja, hogy kevésbé addiktív, drámai szempontból megalapozatlannak bizonyul. 2015-ben az Amerikai Függőséggyógyászati Társaság becslése szerint közel 600 000 amerikai függött herointól. A fősebész novemberben kiadott, függőségről szóló jelentése szerint 2014-ben több mint 28 000 amerikai halt meg vényköteles opioidok vagy heroin használata miatt.
Mit lehet tenni a nagyon addiktív, gyakran halálos fájdalomcsillapítók járványával? Gondolod, hogy egyértelmű válasz az opioidok áradása. A probléma az, hogy csak annyi fájdalom várható el, amelyet a beteg szenved, és eddig csak opioidok álltak rendelkezésre ezek enyhítésére.
De ez valószínűleg megváltozik. Az opioidok mögöttes molekuláris mechanizmusainak új kutatása lehetővé tette olyan új vegyületek felfedezését, amelyek lehetővé teszik a fájdalom enyhítését a hagyományos opioidok legrosszabb mellékhatásainak nélkül. (Bethany Brookshire, a tudományos író nemrég írt ezeknek az új vegyületeknek a Science News számára .) Ha ez a kutatás meghozza a gyümölcsöt, akkor a morfin hamarosan a 19. század csontfűrészének útjába kerülhet - előkészítve az új gyógyszerek forradalmát, amely nem okoz fizikai függőség, és amelyről lehetetlen túladagolni. Olyan gyógyszerek, amelyeknél a függőség kockázata elhanyagolható, vagy akár teljesen eltűnik.
Ha kiborulnak.
Laura Bohn a Scripps Kutatóintézet laboratóriumában. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) A dupla ajtó
A hagyományos opioidok - beleértve a morfint, a hatékony szintetikus fentanilt és a fogorvosától kapott Vicodint - mind az idegrendszer opioid receptorokhoz való kötődésével működnek. Ezeknek a receptoroknak három íze van: mu, delta és kappa. A mu-opioid receptoroknál működnek az opioidok varázsszerűen, aktiválva a celluláris jelátviteli kaszkádot, amely kiváltja fájdalomcsillapító hatásaikat. Az idegtudomány nyelvén az opioidok mu-receptor „agonisták”, szemben az „antagonistákkal”, amelyek olyan vegyületek, amelyek kötődnek egy receptorhoz és blokkolják azt, megakadályozva a sejtes jelátvitelt. Amikor egy opioid kötődik a mu-opioid receptorhoz, végül lecsökkenti a fájdalmat közvetítő idegek hangerejét. Ez természetesen a kívánt hatás.
Sajnos ez még nem minden. Az opioidok felszabadítják a dopamint a neurotranszmitterből is, amely eufóriát okoz és függőséget okozhat. Ezek a vegyületek az idegsejtek általánosabb szintű gátlását is gátolják, beleértve az agy olyan részeit is, amelyek szabályozzák a légzést - ami veszélyes lehet. Vegyen túl sok opioidot, és abbahagyja a légzést és meghal; erről van szó a túladagolás. A CDC becslése szerint napi 91 amerikai hal meg opioid túladagolás miatt. A mellékhatások tovább folytatódnak, a székrekedéstől a hányingerig és a tolerancia gyors fejlődéséig, így ugyanazon hatás eléréséhez egyre nagyobb adagokra van szükség.
Régóta azt hitték, hogy ez csak a csomagmegoldás. A fájdalom enyhítéséhez a mellékhatásokkal kellett élnie, mivel ezek a mu-opioid receptor jelzés következményei. Aztán jött Laura Bohn, aki megállította a helyet a fájdalomcsillapítás új tudományának.
Bohn 1999-ben posztdoktori kutatóként dolgozott a Duke Egyetem Marc Caron laboratóriumában, és tanulmányozta, hogyan működik az opioid receptor egerekben. Ez akkoriban alapkutatás volt, vagyis nem az új fájdalomcsillapító gyógyszerek kidolgozására irányuló terv részeként került sor. Inkább azt mondja, hogy a tudomány kedvéért az a fajta tudomány, amely szemlélteti a költségvetés csökkentését. „Emlékszel, az 1980-as évektől kezdve az összes politikus azt mondta:„ Ha egérrel sütjük a főzőlapot, hogyan segíthet ez? ”- mondja Bohn, aki jelenleg a Floridai Jupiterben található Scripps Kutatóintézet gyógyszerésze. "Nos, ez így segít."
Abban az időben a kutatók tudták, hogy két fehérje vesz részt az opioid receptor jelátvitelben: a G-protein és egy másik, béta-arrestin. A béta-arrestin funkciójának feltárása érdekében Bohn befogadott egy csoport béta-arrestin „knockout” egeret - állatokat, akiket genetikailag manipuláltak, így a testük nem tartalmazott béta-arrestint -, és a normál egerek kontrollcsoportja mellett morfint adott nekik. Jól ismert volt, hogy az egerek miként reagáltak a morfinra, tehát a knockout egerekben bekövetkező bármilyen eltérő válasz a béta-arrestin szerepére utal.
Amikor morfint adsz nekik, a normál egerek hajlamosak látványos izgalommal futni. A kiütéses egerek nem. „Amikor elkezdtük az állatokat morfinnal kezelni, valóban nyilvánvaló volt a különbség a vad típusok és a béta-arrestint nem tartalmazó fajok között” - mondja Bohn. „Nyilvánvaló, hogy egy hatéves gyermek bement a laboratóriumba és azt mondta:„ ezek az egerek különböznek a többi egeretől. ”” A későbbi kutatások még ígéretesebb jeleket mutattak: A knockout egerek kevesebb székrekedést és légzési depressziót mutattak, amikor adott morfin, és a morfin hatásosabbnak bizonyult a fájdalom enyhítésében.
Hirtelen kiderült, hogy a kétélű kardhipotézis nem feltétlenül igaz. Az opioidok hatásainak - úgy tűnt - nem kellett csomagnak lennie - néhány kívánt hatást megszabadíthat, és mások elhagyhatják. Ahogy a Trevena hegedűje mondja: "Béta-arrestin hiányában a morfin jobb gyógyszer volt."
A legfontosabb felfedezés az volt, hogy az opioid „receptorok nem be- és kikapcsolók” - magyarázza Bohn. „Ez nem a„ zár és kulcs ”, ahol a kulcs bemegy és elfordítja a zárat, és csak kinyílik.” Ehelyett a receptor olyan, mint egy kettős kerti kapu, amely két útra nyílik: a G-protein és a béta-arrestin. utak. Használjon morfint a kapu kinyitásához, és egy egységként kinyílik mindkét útra. Változtassa meg maga a kaput úgy, hogy a béta-arrestin oldala zárva maradjon - mint Bohn kieséses egereiben -, és nyitva állhatna csak a G-fehérje útja felé, és kihasználhatja a morfin kritikus előnyeit kevesebb mellékhatással.
Bohn szerint nem mindig van így, hogy a mellékhatásokat és a kívánt hatásokat minden receptoron szépen fel kell osztani béta-arrestinre és G-protein jelzésre. De "ezeket a dolgokat meg kell tanulnunk" - mondja. "Ez egyfajta visszahívást jelent az alapkutatáshoz és a fiziológia valódi megértéséhez."
A probléma az, hogy nem változtathatja meg maga a mu-receptor kaput az emberben; ami születés előtt genetikai manipulációt igényelne. Éppen ezért szükség volt egy másik kulcskészletre: Új gyógyszerek, G-protein „elfogult agonisták”, amelyek csak a kapu G-fehérje oldalát nyitnák meg, és a Pandora káros mellékhatásainak dobozát biztonságosan bezárnák. 2004-ben Bohn elkezdett keresni ezeket a kulcsokat; 2008-ban csatlakoznak hozzá a trevenai emberek. "Ezt a gyógyszerfejlesztési út felé vitték, én pedig egy akadémiai út felé", mondja Bohn. "Azt hiszem, mindannyian körüljövünk és látjuk, hogy igen, van ígéretek erre."
Megtévesztő reklám a Vicodin számára, amelyet 1992-ben publikáltak. (North Carolina Medical Journal, 53. kötet) Új morfium (ok)
A piacra jutás és a betegek receptjeinek figyelembevétele szempontjából az Oliceridine jelenleg ugrásszerűen eléri versenytársait. De nem ez az egyetlen gyógyszer, amely ígéretet mutat. Egy másik, PZM21 néven ismert vegyület úgy tűnik, hogy a légzést - azaz a légzés lassítását vagy akadályoztatását - kisebb mértékben csökkenti, mint a rágcsálók még az Oliceridine, a Nature szeptemberi folyóiratban közzétett munka szerint. Vannak arra utaló jelek is, hogy ez kevésbé lehet kifizetődő, vagyis kevésbé lesz addiktív, mint a hagyományos opioidok.
Az Oliceridinhez hasonlóan a PZM21 egy elfogult-agonista opioid vegyület, de kémiai szerkezete más. Brian Shoichet, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem farmakológusa, a Nature tanulmány egyik szerzője szerint a tudósok továbbra sem tisztázzák, hogy mi a szerkezeti különbség a két vegyület eltérő hatása miatt. "A klinikai felhasználástól eltekintve a PZM21, [Oliceridin] és mások olyan szerszámmolekulák, amelyek segítenek megérteni a függőség biológiáját" - mondja. "A megfelelő farmakológiához kapcsolódva ez valóban kibővítheti lehetőségeinket nagyon új molekulák felfedezésére, amelyek nagyon új biológiai hatásokat eredményeznek."
Más vizsgálati vonalak túlmutatnak a Bohn elfogult-agonista megközelítésén. Andrew Coop, a Maryland University Egyetemi Gyógyszeriskolájában több mint egy évtizedet töltött az UMB425 nevű szintetikus opioid kidolgozásán, pontosan ellentétes megközelítést alkalmazott az olyan elfogult agonistákkal foglalkozó kutatókkal, mint az Oliceridine és a PZM21. Ahelyett, hogy egy olyan gyógyszert tervezne, amely egyre szelektívebb lenne egy adott út eléréséhez, azt kérdezi: „Mi lenne, ha másik irányba menne, és elérje egy másik célpontot, amely azt modulálja?” Ez a megközelítés - egy drogot használva többszörös megütésre receptorok - polifarmakológia néven ismert. Az eredmény egy olyan gyógyszer, amely legalább rágcsálókban enyhíti a fájdalmat, mint a morfin, kevésbé fejleszti a toleranciát.
És ez csak a fájdalomcsillapító forradalom csúcsa. A polifarmakológiai megközelítés másik példája Stephen Husbands, a Bath University gyógyszerészének munkája. Vegyülete, BU08028, szerkezetileg hasonló a buprenorfinhoz, az opioidhasználati rendellenességek kezelésére használt gyógyszerhez. Mind a mu-opioid receptoron, mind a nociceptin receptoron hat, amely kapcsolatban áll az opioid receptorokkal. Majmokban a férjek kimutatták, hogy a BU08028 enyhíti a fájdalmat anélkül, hogy függőséget, függőséget vagy légzési depressziót okozna.
Az új fájdalomcsillapítók csak a kezdet lehet. Az agy számos receptorának - ideértve a dopamin, a szerotonin és a kannabinoid receptorokat - az elfogult agonista megközelítést is megcélozhatjuk, talán jobb antidepresszánsokat vagy más gyógyszereket eredményezve. A Vivena szerint a Trevena egy olyan vegyületet vizsgál, amely elfogult agonistaként hat a delta-opioid receptoron, mint lehetséges migrén fejfájás gyógyszer. A delta-receptort célzó korábbi gyógyszerek rohamokat okoztak, de a Trevena vegyülete nem (az elmélet szerint a rohamokat béta-arrestin jelátvitel okozta).
Coop, aki azt reméli, hogy kipróbálja az UMB425-et főemlősökön és egy nap emberben, azt mondja, hogy a verseny jó dolog. "Jó, ha mindezek a különféle mechanizmusok haladnak előre" - mondja. "Ez növeli annak esélyét, hogy ezek közül az egyik valóban képes lesz rá."
Egy óvatos adag
Ezeknek a következő generációs opioidoknak a lehetősége nagy. De a gyógyszerfejlesztésben semmi sem garantált. Az Oliceridin a klinikai vizsgálatok során váratlan problémákat sújthat; Az UMB425 túl addiktívnak vagy túl toxikusnak bizonyulhat az emberekben. A feketepiaci vegyész szintetizálhatja ezen új vegyületek egyikét, és szabályozási visszaesést okozhat. (Ez nem elvont probléma: tavaly a DEA ideiglenesen bejelentette azon szándékát, hogy a Kratom növény aktív alkotóelemeit bevezesse az I. szigorú jegyzékbe, miután az emberek beszámoltak arról, hogy a növény fájdalom vagy opioid-függőség kezelésére szolgál. Ez akadályozhatja a mitragynine kutatását. pszeudoindoxil, egy újabb ígéretes új opioid a Kratomban található vegyületek alapján.)
Tekintettel a függőséggel és fájdalomcsillapító szerekkel kapcsolatban a múltban feltett kétes iparági ígéretekre, Bohn különösen óvatos, mert túl hamar túl sok állítást követel. "Nagyon konzervatív vagyok ebben, mert szerintem nagyon óvatosnak kell lennünk, hogy nem ismételjük meg a múlt problémáit, és eladjuk az opiátot, és azt kell mondanunk, hogy nem lesz addiktív - ahogy egyes vállalatok tették" - mondja. A jövőbeli filozófiája az, hogy feltételezi, hogy ezeknek a gyógyszereknek valamilyen kockázata van a függőségben, és óvatosan kell kezelni őket. Ugyanakkor, még ha a függőség továbbra is veszélyes is, az egyéb mellékhatásokat kiküszöbölő gyógyszerek továbbra is hatalmas előrelépést jelentenek.
Bohn megközelítése mégis döntő kérdést vet fel: lehet-e valaha teljesen enyhíteni a függőséget, vagy a fájdalomcsillapítók mindig sötét következmények kockázatával járnak? A két elválasztása minden bizonnyal tudományosan lehetségesnek tűnik - mondja Coop, az elfogult agonizmus és a polifarmakológia jelenlegi modelljei alapján. De a függőség sokrétű fenevad, és mindig létezhetnek olyan új elemek, amelyeket még nem értenek meg. Lehet, hogy nincs mágikus golyó - elismeri Coop. "Több hamis hajnal történt azzal kapcsolatban, hogy elválasztják a kívánt és az opioidok nemkívánatos hatásait" - mondja -, és a jelenlegi megközelítések valószínűleg nem jelentik a klinikán élő emberek kezelését. "
Más szavakkal indokolt egy kis izgalom, de még ne küldje el a morfint az orvosi érdekességek csarnokába. "Úgy gondolom, hogy óvatosan kell folytatnunk, de remek lehetőséget kell élnünk" - mondja Bohn. "Ez egy valódi lehetőség a gyógyszerfejlesztésben."
A szerkesztő megjegyzése, 2017. január 16 .: A szerkesztési hiba miatt a felirat eredetileg kijelentette, hogy a North Carolina Medical Journal-ban szereplő Vicodin hirdetést 1940-ben tették közzé. Valójában a folyóirat abban az évben kezdte meg megjelenését.
