Van egy fénykép LaDonna Lopossaról, amely segít elmesélni a történetet. Mindegyik mosolyog, és a füvön homályosan Betty Grable módon fekszik a saját temetőterületén. A portré volt a férje ötlete - az együttes évtizedekben úgy tűnik, George, más néven Mr. No Serious, soha nem látott olyan gag-ot, ami nem tetszett neki - de LaDonna jött elő a sajttorta-póznál.
kapcsolodo tartalom
- Nagy remények egy újfajta génhez
- A "titkos zsidók" a San Luis-völgyben
- Rendben - mondta George -, most vegye le az ingét.
"György!"
Kattintson.
Egyrészt ez egy 60 éves nő hülye pillanatképe kardigános és ésszerű szandálban a washingtoni Winlock-ban, egy 2000. májusi napsütéses napon. Másrészt egy lehetséges jövő pillantása, amelyben a tudomány megoldódott. félelmetes probléma. LaDonna és George így szembesült vele a halálos rákkal, nem csak a temető mögött súgott, hanem a közepén bohócolt is.
Három hónappal ezelőtt LaDonna kórházi ágyban feküdt Olimpiasában, és előhúzta a függönyt. Sokat szabadon engedni: négy felnőtt gyermek, több unokák, barátok a templomban, jó házasság. (Ne törődj vele, hogy amikor feküdt ott, George hangosan elmondta az ápolónőknek, hogy a rácsokra fognak találni, hogy új feleséget találjanak. Ezt értette az a páratlan erőfeszítése, hogy megkönnyítse agyát.) A nő készen állt arra, hogy mindenkit elhagyjon, és mindazt, ami inkább a fájdalom miatt.
A lép, amely általában a bal alsó bordája alá esett, és nem volt nagyobb, mint az őszibarack, annyira elbűvölődik a fehérvérsejtekkel, hogy egy kantálpálya méretű volt. Alig tudott járni. Bőre kísérteties volt, vére veszélyesen hiányzott a vörösvértestekből. A lélegezni fárasztó munka volt. Rendszeres hányás. A csontjaiban mélyen szúró fájdalmak voltak, amikor a csontvelék kétségbeesetten kiütötte a fehérvérsejteket vagy a leukocitákat. Ismétlődő lázok. És hideg, furcsa módon, unerverly hideg : a kórházi takarók alatt fagyott.
Túl idős és túl beteg volt, hogy csontvelő-transzplantációt végezzen, fárasztó, nagyon kockázatos kezelésére vérrákja, krónikus mieloid leukémia (CML) miatt. Már kipróbálta a másik standard CML kezelést, az erős interferon vegyület rendszeres adagjait. De annyira fokozta émelygését, lázát és csontfájdalmait, hogy felhagyott a gyógyszeres kezelésével, hát mi lehet. Mivel a leukémiával küzdő arzenáljukban semmi nem maradt, az orvosok Dilaudid felé tartottak, a morfin származéka, a kábítószer-fájdalomcsillapító. Nyugtató volt, megnyugtató volt, és egy állapotában lévő beteg számára természetesen a vége.
George a legtöbb holmiját elárulta, és egy U-Haul teherautót foglalt el, hogy a dolgát Dél-Kaliforniába szállítsa, ahol az egyik fiukkal beköltözik. A temetésére szolgáló zenét választották, köztük a „Mert sokat kaptam” című darabot, amelyet az unokák énekelnek. Amikor a kórház ajánlotta LaDonna áthelyezését hospice-be, George inkább hazavitte, és követte orvosa tanácsát, hogy hívja össze a gyerekeket; Terry, Darren és Stephen elrepült a Los Angeles-i körzetből, Kelly pedig odahajtott Winlock helyéről. Egyrészt a hálószobába mentek, LaDonna ágyán ült és búcsút mondtak.
A CML a felnőttkori leukémia négy fő típusának egyike, de ez nem gyakori, az Egyesült Államokban évente 5000 embert támad meg. Általános szabály, hogy halálos kimenetelű, mivel a legtöbb beteg a diagnosztizálás után öt éven belül meghal. Az első szakasz, az egyébként normál fehérvérsejtek lopakodó robbanása, hónapokon vagy évekig tarthat; a betegeket gyakran rutin vérvizsgálat figyelmezteti az állapotra. Ha a betegséget nem ellenőrzik, a fehérvérsejtek egyre inkább kórosak, és emlős sejteket bocsátanak ki a csontvelő egyes őssejtjeiből, úgynevezett mieloid sejtekké. az ilyen leukociták hajszálereket robbantanak fel, elárasztják a szerveket és megfojtják a szöveteket az oxigént hordozó vörösvértestek kiszorításával. Az orvosok szerint a betegség lefolyása kivételesen kiszámítható, ám az óramutató jellegének köszönhetően a tudósoknak is lehetőséget kínáltak: a CML-t mozgató molekuláris fogaskerekekbe és rugókba merülve jobban megértik, mint bármely más rák.
Egyszer, 1999. december elején, George vezette LaDonnát az olimpiai kórházba, és megállt egy Safeway-nél újságot vásárolni. Mr. No Serious lelkes olvasó, rövid ideig még egy könyvesboltot is működött a LaDonnával, és a papírját kórházi szobájába borította. Amint ez történt, akkor egy kísérleti leukémia-kezelés címsorba került. A „Leukemia Pill megígérte” - jelentette be az Associated Press, mondván, hogy a CML-es betegek vérképének normális értéke a kezelés megkezdésétől számított egy hónapon belül megtörtént. ”A vizsgálat ezután a portlandi Oregon Egészségügyi és Tudományos Egyetemen (OHSU) zajlott.
George sietett ki a kórházi szobából, hogy megtalálja LaDonna onkológusát.
Intervenciós cél
Meredek, kanyargós, fákkal száguldott út vezet a fő campushoz, amely az 574 méter magas Marquam-hegy csúcsa közelében fekszik, és ködös napokon úgy tűnik, hogy a város fölött lebeg, mint egy mese kastélya. Egy másik út az OHSU-ig a Portland légi villamossal: két svájci gyártású gondola-kocsi izzó acélból szárnyal az 5-ös állam feletti kábeleken, oda-vissza zúgolva az embereket a Willamette folyó nyugati partja és a széléhez közelebb ülő kórházplatform között. egy szikláról, mint a szívből történő kiszállás, akárcsak azt szeretnék, ha lehet.
Brian Druker 1993-ban érkezett az OHSU-ba, évekkel a villamos felépítése előtt, és a szomszédos átjáróban található hírnév freskója képeket tartalmaz róla. Magas, annyira vonzó és könnyűlábú, mint egy agár, lágy beszédű, Druker 38 éves volt, és csak kilenc évet töltött a bostoni Harvard Orvosi Iskola részét képező Dana-Farber rákos intézetben. „Úgy láttam, hogy a rák nyomon követhető probléma” - emlékezett vissza a kutatási útra, amelyet választott, miután befejezte az orvosi iskolát a kaliforniai egyetemen, San Diego-ban. "Az emberek kezdtek kapni néhány tippet és néhány trükköt, és nekem csak úgy tűnt, hogy életemben valószínűleg a tudomány és a felfedezés eredménye."
Dana-Farbernél Druker egy laboratóriumban landolt, amelyben megvizsgálta, hogy egy normál emberi sejt miként okozza a kiszivárgott növekedést - a rosszindulatú daganatot. Többek között a laboratórium az enzimekre, olyan fehérjékre összpontosított, amelyek megváltoztatják más molekulákat azáltal, hogy lebontják őket (például a bél enzimek elősegítik az élelmiszerek emésztését), vagy összekapcsolják őket (a szőrtüszők enzimei selymes keratinszálakat építnek fel). Az enzimek láncreakciókban is részt vesznek, amikor az egyik enzim aktiválja a másikot, és így tovább, mindaddig, amíg valamilyen komplex sejtbeli teljesítmény meg nem valósul; így egy sejt képes egy olyan reakciót, mint például a növekedést vagy az osztódást, az egyetlen reakció elindításával, például az első domino lecsökkentésével szabályozni. A laboratóriumi vezető, Thomas Roberts alatt, Druker számos technikát elsajátított az enzimek nyomon követésére és mérésére a szöveti mintákban, végül a CML-ben részt vevőké.
Annak részleteinek kidolgozásához, hogy miért ez az enzim a kulcsa a CML-nek, több száz tudós bevonta a világ minden részét - több Nobel-díjhoz vezető kutatást -, de alapvetően itt kezdte meg Druker:
Először, minden CML betegnél a fehérjevérsejtekben a renegát enzim található.
Másodszor, maga az enzim a BCR-ABL nevű szörnyű gén terméke, amely egyetlen mieloid őssejt megosztás során keletkezik, és ezután leszármazottak milliárdjaira továbbadódik: két kromoszóma hegyei, azok az orsószerkezetek, amelyek a DNS-t tárolják, valójában kicserélik egymást., így a BCR és az ABL elnevezésű elkülönített gének összeolvadnak (lásd az ábrát). Az új mutáns BCR-ABL gén egy sajátos kromoszómán helyezkedik el, amelyet 1960-ban fedeztek fel a Pennsylvaniai Egyetem kutatói. Ez a mikroszkópon keresztül látható „Philadelphia-kromoszóma” a CML jellemzõje.
Harmadszor, a BCR-ABL enzim egy normál enzim gonosz ikre, amely segít szabályozni a fehérvérsejtek termelődését. De mint a bekapcsolt helyzetbe kapcsoló, a mutáns ösztönzi a vad szaporodást, azaz a leukémiát.
Nem kellett harvardi orvosnak lennie ahhoz, hogy lássa, hogy egyetlen enzim, amely halálos leukémiát okoz, a kutatók szerint, vonzó célpont a beavatkozásra. És valóban a tudósok aztán arra törekedtek, hogy olyan vegyületeket találjanak vagy találjanak, amelyek blokkolhatják a BCR-ABL enzimet.
Druker és Boston munkatársai a kifejezetten antitestek felhasználásával új módszert fejlesztettek ki az enzim aktivitásának mérésére - egy olyan eszköz, amely felbecsülhetetlen értékűnek bizonyul a potenciális CML kezelések értékelésében. A nyakkendőt viselő orvos, a farmerekkel borított doktor doktoranduszok között, Druker más kutatóközpontokban versenytársaival versenytársaira talált egy gyógyszert, amely elnyomja a rákot egy kritikus enzim letiltásával és egészséges szövetek megkímélésével. A hagyomány szerint a rákkezelések a szőnyeget erőteljes gyógyszerekkel bombázták a testet, megölve az egészséges és a rákos sejteket is - „citotoxikus kemoterápia” - hívják az orvosok. Az alternatív, célzott terápia jobban harcolna a rákkal, kevesebb kiegészítő károsodással, vagy legalábbis ez volt az a gondolat, amely gyakran tartotta a Drukert laboratóriumban 11 óráig.
Aztán a dolgok szétestek. „A házasságom összeomlott. Nem én voltam odaadó férj. Elkötelezett kutató, tudós és orvos voltam. És ez sokat tett. ”(Druker és felesége két év házasság után szétváltak, majd később elválták.)
Ennek ellenére Druker, számos publikált tanulmánnyal és egy remek enzim-mérési technikával, amelyet erőfeszítéseinek bemutatására készített, készen áll arra, hogy feljebb lépjen a Harvardi létrán az oktatótól az adjunktusig. „Ültem a Dana-Farber orvosi onkológia vezetőjével” - emlékezett vissza Druker. „Átnézte az önéletrajzomat, és azt mondta:„ Nem hiszem, hogy ez a munka bárhova megy ide. ”Fordítás:„ Azt mondták, hogy nincs jövőm Dana-Farbernél. ”
- Szörnyű volt - emlékezett vissza. Depressziós voltam. De arra kényszerített, hogy tényleg azt mondjam: Hiszek magamban? Meg fogom csinálni, változtatni?
Növekvő aggodalom
Arra a kérdésre, hogy írja le Druker megközelítését, az egyik tudós azt mondta, hogy az „kitartás és makacsság abban rejlik, hogy nem engedték el az ötletet”.
"Szerintem belsőleg félénk ember" - mondta egy másik. „De ezen” - rákos terápia - „olyan, mint egy keresztes.”
"Mindent megtesz, ami bonyolult, elgondolkodik a fejében, és a lehető legegyszerűbb értelmezést és beavatkozást bocsátja ki."
„Amikor feltesz egy kérdést, csend van a szobában, szinte kellemetlen csend, és te, mint te, hallottál is rám? Mielőtt válaszolna, átgondolja a dolgokat. ”
"Hagyja, hogy a tudomány beszéljen."
Druker négy gyermeke közül a legfiatalabb nőtt fel a Minnesota-i Szent Pálban, és állami iskolákban járt, matematika és természettudományok területén. Apja kémikus volt a 3M-nél, akinek a nyomtatási folyamatait szabadalmaztatta. Anyja háztartásbeli nő volt, aki bekapcsolódott az iskolaszék politikájába, és sikertelenül támogatta az állami törvényhozót. Miután elvégezte a kémiai diplomát az UC San Diego-ban, tovább folytatta, és 1978-ban, az orvosi iskolában töltött első éveként, 16 oldalas papírt írt, amelyben emlékeztet egy jövőre, amelyet segít létrehozni. Hosszú távú, kék tintával írt, bélelt notebook papírra írt és „Cancer Chemotherapy” címet viselő levél arra a következtetésre jutott, hogy egy napon, amikor a rákos gyógyszerek hatását „biokémiai szempontból értik”, a rák kemoterápiás területének messze túl kell haladnia a már elért haladáson. ”
Miután a Dana-Farber Rákos Intézet megrázta magát, Druker új döntést hozott. "Amikor ide költöztem Oregonba, a célom az volt, hogy azonosítsam egy gyógyszergyártót, amely rendelkezik a CML-hez tartozó gyógyszerrel, és eljuttassam a klinikára" - mondta.
Korábban már találkozott Nick Lydon-lal, a Ciba-Geigy svájci gyógyszeripari cég biokémikusával (amely 1996-ban egyesül a Sandoz-zal, hogy megalapítsa a Novartist). Lydon együttműködött Roberts-szel, a Druker volt laboratóriumi vezetőjével. "Felhívtam barátomat, Nick-et a Ciba-Geigy-nál, és azt mondta:" Van, amit keres. "" STI571-nek hívták. A vállalati vegyészek szintetizálták azt és más vegyületeket, miközben új gyulladásgátló gyógyszert kerestek, de megtudták, hogy ez blokkolhatja az enzimek aktivitását egy kémcsőben. Ennek ellenére még nem egészen úgy döntöttek, hogy mit kezdjenek a vegyülettel.
1993 augusztusában a Druker megkapta az első folyékony STI571 és egy másik jelölt vegyület tételét Svájcból. Az általam kifejlesztett enzimmérő eszköz használatával megerősítette, hogy az STI571 erőteljesen gátolja a BCR-ABL enzimet, amely a tirozin-kinázok néven ismert enzimek csoportjába tartozik; a másik vegyület csak gyengén teljesített. Kis mennyiségű STI571-et öntött egy gyűszűméretű tartálytálcába is, amely a CML-betegből származó folyékony és élő fehérvérsejteket tartott. Druker azt remélte, hogy a sejtek növekedése lelassul vagy leáll. Még jobb, ha a sejtek meghaltak. Ezenkívül az edényben az egészséges sejtekhez adott nagy mennyiségű STI571 nem ártott. "Brian hozzájárulása kritikus volt" - emlékezett vissza Lydon, amikor meggyőzte a társaságot, hogy "ebbe az irányba haladjon".
De természetesen a szaggatott remények útját olyan kísérleti gyógyszerek kövezik, amelyek félelmetesnek tűntek egy kémcsőben, de az emberekben kudarcot vallottak. A szkeptikusok rámutattak, hogy több száz különféle tirozin-kináz enzim működik a testben, és hozzátetették: vajon egy olyan gyógyszer, amely blokkolja az egyiket, még másokat is blokkol, és fiziológiai pusztítást okozna? "Sok naysayer azt állította, hogy lehetetlen specifikus protein-kináz-gátlókat kifejleszteni" a rák kezelésére - írta Tony Hunter, a kaliforniai La Jolla-i Salk Intézet biokémikusa a Journal of Clinical Investigation-ben .
A tudományos ötletek nem gyökerezik úgy, mint a pitypang magok, amelyeket megtermékenyített földre ültettek. Szükségük van ügyvédekre, akik nyerni akarnak. Druker csatlakoztatva volt, további kísérleteket hajtott végre, például CML formáját indukálta laboratóriumi egerekben és STI571-esnek tette ki őket. Mindez csak az állatok betegségét kiküszöbölte. „Valószínűleg hetente 60–80 órát töltöttem be” - emlékeztetett Druker, aki a szűkös szabadidejében versenyzett a kerékpáros versenyekben - olyan sportágban, amely nagyfokú toleranciát követel meg a fájdalomtól és annak érzését, hogy mikor kell kibújni a csomagból. „Azokban az időkben az életem volt, hogy [a laborban] dolgoztam, edzek, étkezem és aludtam.” Azt mondta, hogy mi vezette őt, a CML-betegek haldoklottak.
1997-ig, miután számos tanulmányt közzétett munkatársaival Portlandben és Svájcban, Druker úgy gondolta, hogy a vegyület készen áll az emberben történő kipróbálásra. Novartis nem értett egyet. Egyrészről, amikor a kutyáknak intravénás formában adták a gyógyszert, hajlamos volt vérrögök kialakulására a katéter végén. A Novartis vegyészek hónapokig töltötték el a folyékony gyógyszer tablettává alakítását. De amikor a kutatók nagy adagokat adtak a kutyáknak, az állatok májkárosodás jeleit mutatták. Néhány társasági tisztviselő, emlékeztette Druker, azt tanácsolta, hogy hagyják abba a projektet.
De a kutya májkárosodása nem nyugtatta meg; a kemoterápia végül is pusztító. "Tudtuk, hogyan kell toxikus rákos gyógyszereket adni az embereknek" - mondta.
A következő dolog, amit Druker tett, lehetetlen, hogy illegális volt, de biztosan nem kóser. Megkerülte a Novartist, és egyenesen az Élelmiszer- és Gyógyszerügynökséghez ment, hogy megtudja, elegendő adat halmozott-e fel az emberi tárgyalás megkezdéséhez. "Felhívtam az FDA toxikológusát és azt mondtam:" Itt a probléma. " És azt mondta: „Istenem, van rengeteg adatod, valószínűleg elfogadnánk ezt az alkalmazást.” ”Druker aztán elmondta a Novartinak, mit tett. "Melegítettem magam forró vízbe, mert a hátuk mögé mentem."
Végül, 1998 júniusában, az FDA engedélyével, Druker beadta az STI571-et egy embernek, egy 68 éves oregoni embernek, CML-ben. "Majdnem antimimaktikus volt - emlékezett vissza Druker -, abban, hogy már 1996 novemberében készen álltunk, és itt volt másfél évvel később."
Két kiváló onkológust toborzott a klinikai vizsgálat lefolytatásához: Moshe Talpaz az MD Anderson rákközpontban Houstonban és Charles Sawyers az UCLA-nál. A három városba bevitt összes CML-beteg interferonkezelésben részesült és vagy nem javultak, vagy visszaestek. Egyik sem volt jogosult csontvelő-átültetésre.
Az STI571 adagjának fokozatos növelésével az orvosok körülbelül hat hónapon keresztül megfigyelték, hogy a köbméter milliméterben megközelítőleg 100 000 sejt csillagászati fehérvérsejtje kevesebb mint 10 000-re esik, jóval a normálnál. Az első betegek fehérvérsejtjeinek elemzése során nem találták a Philadelphia kromoszóma jeleit, amelyek arra utalnak, hogy a leukémiát a forrásnál megállították. Még lenyűgözőbb, bármilyen nyoma maradt a BCR-ABL génről is, önmagában nem másolta magát. "Ekkor tudtuk meg, hogy van valami olyan, amilyet még soha nem láttak a rákterápiában" - mondta Druker.
Ahogy a szó elterjedt az interneten, más CML-betegek be akarták lépni. Druker arra kérte a Novartist, hogy több gyógyszert készítsen. De Novartis még nem volt kész. Nehéz volt elkészíteni ezt a gyógyszert. Daniel Vasella, a Novartis akkori vezérigazgatója és most az igazgatóság elnöke emlékeztetne a drogról szóló könyvében, a Magic Cancer Bullet-ben . "A [gyógyszer] sem volt kiemelt prioritás, tekintettel a CML-betegek kis számára" - tette hozzá. Ráadásul annak bizonyítása, hogy biztonságos és hatékony is, jelentős beruházást igényel. "1000 beteg közül egynél súlyos mellékhatás jelentkezhet, és ezzel a vizsgálat vége lesz" - írta.
1999 szeptemberében Druker e-mailt kapott egy 33 éves CML-betegtől Montrealban, Suzan McNamara. Az interferonon volt, amely közel egy éve elnyomta a betegségét, de most már üvöltött vissza, és csatlakozni akart az STI571 tárgyaláshoz. "Beteg voltam ahhoz a pontig, hogy alig tudtam elmenni a házamból" - emlékezett vissza nekem.
Druker másnap felhívta, és azt mondta, hogy hónapok eltelte után jelentkezhet egy vizsgálatba - Novartis nem vállalta el, hogy további STI571-et termel. De tette hozzá, hogy a vállalat gyorsabban mozoghat, ha közvetlenül a betegektől hallja.
McNamara és egy barátja egy internetes portált használt egy petíció létrehozására, amelyben kérte a drog szélesebb körű hozzáférhetőségét; CML-betegek ezrei támogatták ezt. Ezt a levelet küldte Vaselának, mondván: "Egyre növekvő aggodalommal figyeltük meg azt a hitünket, hogy ... a kábítószer-kínálat nem volt elegendő ahhoz, hogy a vizsgálatokat olyan gyorsan meghosszabbítsák, amennyire az eddigi bizonyítékok ezt indokolnák."
"A levelet nem lehet figyelmen kívül hagyni" - mondta Vasella. A vállalat növelte az STI571 termelését.
A korai klinikai eredmények bejelentésének tiszteletére Druker tartozik. New Orleansban, 1999. december 3-án a hematológusokkal teli nézőtérben elmondta, hogy a vizsgálat mind a 31 betege kedvezően reagált az STI571-re, a fehérvérsejtszám 30-ra egy hónapon belül normalizálódott. A tabletták mellékhatásai - ideges gyomor, izomgörcsök - voltak azok, amelyeket az onkológusok „enyhe vagy közepes” kifejezésnek neveznek. Druker szerint nem emlékszik az álló ovációra.
Az eredmények „a molekuláris onkológus álma valóra váltak” - írta Harold Varmus, aki most a Nemzeti Rák Intézet vezetője, és Nobel-díjat kapott a kutatásért, amely megalapozta az STI571 sikerének alapjait. A gyógyszer - emlékeztet a tudomány művészete és politikája című 2009. évi könyvében - „a legmegfelelőbb bizonyíték a mai napig, hogy a rákkutatás legalapvetőbb szempontjai drámai előnyökkel járnak a rákos betegek számára”.
A CNN, a New York Times, a „Jó reggelt Amerika” és az Associated Press átvitte az áttöréses ráktablettát.
A jövő hulláma
Miután LaDonna Lopossa és gyermekei 2000. februárjában elbúcsúztak, még néhány napot kihúzott, és az OHSU-ba kinevezte. LaDonna onkológusának és George-nak sikerült bejutnia az STI571 vizsgálat második szakaszába, amely körülbelül 500 új beteget vonz be egy tucat egészségügyi központba világszerte. A férfi karján becsoszogott a klinikára. „Miben vettük magunkat?” - mondta az egyik ápoló, vagyis LaDonna halálának, amely a küszöbön állt, fekete jelnek számít a drog ellen. Fehérvérsejtje meghaladta a 200 000-et, több mint 20-szor normál. - Nem volt kétféle módszer erről - mondta Druker. - Ránézett és ő bajban volt.
Megvizsgálták és STI571 tablettát adtak neki. Feldobta.
Másnap reggel George és LaDonna felébredt nővére portlandi lakásában, George pedig banán turmixot készített LaDonnáról. Ugyanazon a napon később az STI571 tabletta lemaradt. És a következő, és így tovább.
"Három héten belül a lép visszatért a gyakorlatilag normális szinthez" - mondta Druker. - Nagyon jól érezte magát. Fehér gróf csökkent. Lazarus-szerű hatás. Igazán csodálatos volt. ”
Ugyanazon év májusában LaDonna és George meglátogatta a Winlock temetőt, hogy virágokat helyezzen az anyja sírhelyére, amely a LaDonna által magának vásárolt telek mellett található. - Azt állítom, hogy abban a sírban vagyok - mondta George.
- Nos - mondta -, mivel nem vagy, miért nem fényképezzünk?
2001 végén a télre Druker és munkatársai összegyűjtötték STI571 adatainak nagy részét: a betegek kb. 95% -ában a fehérvérsejt-szint normalizálódott, 60% -ában a Philadelphia-kromoszómát nem mutatták ki. A társaság az új gyógyszer iránti kérelmével benyújtotta az eredményeket az FDA-nak, amelyet két és fél hónapon belül jóváhagyott - a mai napig a leggyorsabb gyógyszerértékelés az ügynökség történetében.
Tíz évvel ezelőtt, ebben a hónapban az Egyesült Államok kormánya bejelentette, hogy a Novartis Gleevec-nek nevezett gyógyszer az észak-amerikai piacon (Európában a Glivec) elérhető lesz a CML-betegek számára. Meghatározó pillanat volt. A rákkezelések előző évszázadában - időszakosan sikeresen, kísérleti és hibavizsgálatokon alapuló, szinte mindig gyötrelmes - szakértőknek a neve „Gleevec előtt” volt. Ettől kezdve „a Gleevec után” volt a célzott terápia korszaka. Tommy Thompson, a washingtoni DC sajtótájékoztatón Tommy Thompson az egészségügyi és emberi szolgáltatások titkára a drogot „áttörésnek” és „a jövő hullámának” nevezte. A Nemzeti Rák Intézet akkori igazgatója, Richard Klausner, „a rákkezelés jövőjének képeként” írta le.
Ma Suzan McNamara egyetért azzal, hogy a jövő jó. Amikor 2000-ben először utazott Portlandba, hogy részt vegyen a Gleevec-tanulmányon, visszaemlékezett: „Fél hajammal és anorexiásként mentem oda, és még a lépcsőn sem tudtam felmenni. És másfél hónapon belül visszatértem 20 kilóval nehezebb és teljes élettel. ”Következő lépései a McGill Egyetemen való részvétel volt, a leukémiás terápiák tanulmányozása és a doktori fokozat megszerzése a kísérleti orvoslás területén. Jelenleg 44 éves, Montrealban él, és Ottawa-ban dolgozik a Health Canada nevű szövetségi ügynökségnél. Még mindig a Gleevec-en heti néhányszor több mérföldet fut. - Többet megyek, ha nem lennék ilyen lusta - mondta. 2010 januárjában feleségül tartja régimódi barátját, Derek Tahamontot, Hawaiiban. "Az egész betegség és minden más mellett állt mellettem" - mondta. "Úgy döntöttünk, hogy repülőgépen ugorunk, és a tengerparton házasodunk, csak ketten vagyunk. Tökéletes volt."
A Gleevec arra buzdította az embereket, hogy azt gondolják, hogy a rák nem mindig halálos betolakodó, akit meg kell semmisíteni, hanem egy krónikus betegség, amelyet kezelni lehet, mint például a cukorbetegség. A Druker vezetésével végzett nyomonkövetési vizsgálatokban az újonnan diagnosztizált CML-betegek kb. 90% -a, akik elkezdték a Gleevec szedését, túléltek öt évet. "Azt mondom, hogy mennyire optimista vagyok a betegeknek a jövőjükkel kapcsolatban" - mondta Druker. „A Gleevec számára azt várjuk, hogy az átlagos túlélés 30 év lesz. Valaki, akit 60 éves korukban diagnosztizáltak, 90 éves korig élhet és valami más miatt meghalhat. "
Amikor LaDonna Lopossa 60 éves volt, visszaemlékezett, Druker azt mondta, hogy életben fogja tartani, amíg 70 éves lesz. Aztán elérte ezt a mérföldkövet. - Úgy értem, amikor 70 éves lettem - viccelődött a nő.
LaDonna, ma már 71, és 68 éves George, Washingtonban, Battle Ground-ban él, egy vidéki városban, az OHSU-tól 24 mérföldre északra, ahol LaDonna Druker felügyelete alatt áll. A lopossák egy bungalóban élnek, egy államilag támogatott nyugdíjas házak komplexumában az utca túloldalán egy családtól, amely tyúkokat tart az udvaron, és hagyja, hogy George gyógynövényeket termesztjen. A nappali falán lóg a Gleevec keretes magazinhirdetése, amelyen LaDonna látható. Két Krisztus-portrék keretezik az étkező falát. George-nak, aki gyorsan kijelenti, hogy nem vallásos - „senki sem tudja, hogy nézett ki Jézus” - idézte LaDonna ikonográfiáját - saját kalapja van, ahol a „Family Guy” -et nézi.
LaDonna önkéntesként dolgozik az északi megyei közösségi élelmiszerbankban az utcán, a hozzá tartozó mormon templomnál, és telefonon tanácsot küld azoknak az embereknek, akiket újonnan diagnosztizáltak CML-ben a Leukémia és Lymphoma Társaság számára. Napjaink egyik legnagyobb kihívása a betegek meggyőzése a Gleevec-kezelés folytatásáról; még nem szenvedtek el a CML teljesebb tüneteinek, és néhányuk bosszantónak találják a gyógyszer mellékhatásait.
Gleevec hét éven keresztül tartotta a LaDonna CML-jét az öbölben, ekkor a betegsége rezisztens lett a gyógyszer ellen. Szerencsére az orvostudósok és a gyógyszergyártók két új CML-gyógyszert fejlesztettek ki, amelyek mindegyike eltérő módon tiltja a BCR-ABL enzimet és kompenzálja egyfajta Gleevec-rezisztenciát. Sprycel nem segítette a LaDonna-t, de Tasigna tette - körülbelül két évig. Most a negyedik célzott CML-gyógyszere, a bosutinib mellett áll, amely még mindig kísérleti jellegű. "A leukémiája a legjobban ellenőrzött, mint valaha, mivel az elmúlt 11 évben gondoztam őt" - mondta Druker.
Személyre szabott onkológia
A kicsi, kerek konferenciaasztalnál ülve, a kis sarok irodájában, a Marquam-hegyen magasan, Druker azt mondta, hogy még mindig tanulmányozza a CML-t, remélve, hogy megérti, hogyan lehet eltávolítani minden utolsó mutáns őssejtet, és megpróbálta alkalmazni a „Gleevec paradigmát” a egyéb leukémiák. A falra bekeretezett fényes sárga kerékpárverseny mez, amelyet a Tour de France bajnok és a rákos túlélő Lance Armstrong visel és szerzője. Tiszta nap volt, és a Szent Helens-hegy nagy vanília fagylaltkanálja látható volt az észak felé néző ablakon, és a Hood-hegy fehér mesekönyvének fehér háromszöge látható volt az ablakon a kelet felé. A srác, akinek nem volt megfelelő dolga harvardi docensnek, ma az OHSU Knight Cancer Institute igazgatója, akit Phil Knight, a Nike alapítója és a portlandi natív anyja, és felesége, Penny, aki 2008-ban ígéretet tett. 100 millió dollár a létesítményhez. "Brian Druker nem más, mint egy zseni és látnok." - mondta Phil Knight akkoriban.
A kitüntetések bekerültek, ideértve a mezőgazdaság legfontosabb amerikai díját, a Lasker-DeBakey Klinikai Orvosi Kutatási Díjat, amelyet Druker 2009-ben megosztott Lydon és Sawyers-szel. A sajtóban megjelenő sok megjelenéséből senki sem változtatná meg az életét, mint egy 2001. februárjában megjelent „A csodamunkás” című, a Peopleben elhangzott történet. A magazin Alexandra Hardy nevű újságírót küldte interjúba a sárkánygyilkos orvosával a a kórház a felhőkben. A ketten 2002-ben házasodtak, és Holden, Julia és Claire szüleik. Druker azt mondta: „Most már képesek vagyok arra, hogy prioritásként a családra összpontosítsam. Ezt nem tehetettem volna meg 10 vagy 15 évvel ezelőtt. ”
Néhány megfigyelő számára a Gleevec fabula hamarosan elvesztette fényét. „A„ Wonder Drug ”a leukémia miatt hátrányt okoz” - jelentette be a Wall Street Journal 2002-ben, miután egyes betegek rezisztensek voltak a gyógyszer ellen, vagy nem tudták elviselni azt. Ugyanakkor úgy tűnt, hogy a kutatók lassan állítanak elő más gyógyszereket, amelyek célja a többi rák megszelídítése, megkérdőjelezve a stratégia ígéretét. A Time riportere 2006-ban blogolta, hogy a Gleevec „Hamupipőke-drog” - egy üvegjelző, amely egyedülálló jelöltnek felel meg. A Sawyers azt mondta, hogy belefáradt a kutatóktól, mondván, hogy Gleevec egyszeri és szerencsés lövés.
A gyógyszer költsége az 1. nap óta ellentmondásos. Az Egyesült Államokban az éves ellátás mintegy 50 000 dollár, vagyis napi tabletta körülbelül 140 dollár. Ez kétszerese az eredeti költségnek, amelyet Vasella „magas”, de ugyanakkor „méltányosnak” is védett, mivel a gyógyszer jó életminőséget biztosít a betegek számára, és a társaság bevételei más gyógyszerek kutatását írják elő. (Az áremelkedés okainak felkérésére a Novartis szóvivője elutasította a véleményét.) Mindenesetre egy olyan gyógyszer, amelyet a Novartis a kicsi piac miatt kicsiben kifejlesztett, ma blokkoló. 2010-ben a Gleevec 4, 3 milliárd dollár bevételt realizált világszerte - ez a cég második legnagyobb bruttó gyógyszere. Biztos vagyok abban, hogy a Novartis ingyenes vagy kedvezményes gyógyszert nyújtott az alacsony jövedelmű betegeknek. 2010-ben a társaság mintegy 5000 amerikai beteget segített azáltal, hogy 130 millió dollár értékű adományt adott nekik a Gleevec-ről és a Tasigna-ról, amely szintén Novartis gyógyszer.
A betegek, az orvosok és mások már régóta panaszkodtak a Gleevec áráért. Marcia Angell, a New England Journal of Medicine korábbi szerkesztõje, az igazság a gyógyszergyártó társaságokról szóló 2004. évi könyvében azt javasolta, hogy a Novartis a Gleevec-betegeket „felmérje”. Az orvosok nemrégiben arról számoltak be, hogy a betegek abbahagyták a Gleevec szedését, mert a társaság segélyprogramja ellenére nem engedhetik meg maguknak.
Druker, aki azt mondta, hogy laboratóriuma megkapta a Novartis kutatási támogatását, de sem ő, sem az OHSU soha nem szerzett Gleevec-jogdíjat, sajnálja a költségeket. "Megfizethető árnak kell lennie, amelynek évi 6000 és 8000 dollár közötti tartományban kell lennie" - mondta. „A társaságnak továbbra is rengeteg nyeresége lenne.” Folytatta: „Sok rákos gyógyszer ára jelenleg a megfizethetőség szempontjából jó. Egészségügyi ágazatként foglalkoznunk kell ezzel és foglalkozunk ezzel. ”
Rengeteg foglalkozni kell velük: Úgy tűnik, hogy Gleevec nem csupán szerencsés lövés. A tény, hogy a tudósok gyorsan új gyógyszereket dolgoztak ki a Gleevec-rezisztencia kezelésére, azt mutatja, hogy egyre inkább tudják, mit csinálnak - mondta Sawyers, a Memorial Sloan-Kettering rákközpontban. Vezetett egy csoportot, amely elsőként magyarázta az ellenállást, és részt vett Sprycel fejlődésében. - Miért vagyok olyan optimista? - mondta. "Ismerjük az ellenséget és tudjuk, hogyan lehet legyőzni."
Valójában számos enzim-célzott rákterápia elnyerte az FDA jóváhagyását Gleevec nyomán, ideértve a tüdőrák és a hasnyálmirigyrák bizonyos formáinak elleni gyógyszereket is. És a kutatók szerint a klinikai vizsgálatok során a kezelések nagyon kedvelik őket. Néhány melanomapáciensnek, akinek a betegségét ismert genetikai mutáció okozza, nagy előnye származik a PLX4032 nevű kísérleti gyógyszer előnyeitől. Sawyers egy prosztata rák egy formáját vizsgálja, amelyet egy mutáns hormonreceptor ösztönöz, és azt mondta, hogy egy elleni gyógyszer (MDV3100) klinikai tesztei "izgalmasak". Az egyik gyógyszeripar-elemzés szerint a gyógyszeripari vállalkozások jelenleg közel 300 célzott molekuláris rákterápia à la Gleevec.
Arul Chinnaiyan, az Ann Arborban található Michigan Egyetemi Orvostudományi Kar rákos szakértő kutatója őszintén szól Gleevec befolyásáról. "Megpróbáljuk franchise-zal megmutatni annak sikerét" - mondta a célzott terápiás megközelítés alkalmazására irányuló kísérleteiről a szilárd daganatok esetében, amelyek összetettek, mint a CML. A szilárd daganatok minden típusát több, eltérő enzim és receptor vezérelheti - a kémiai üzeneteket továbbító fehérjeszerkezetek -, és a mutációk sokfélesége személyenként változhat. Chinnaiyan himself has discovered two different mutant gene fusions analogous to BCR-ABL that appear to drive many prostate cancers. “The thought is if we know these are the molecular lesions, we'll be able to match the drug or combination of drugs appropriately, ” Chinnaiyan said.
Megértettem, amit egy nap egy személyre szabott onkológiának hív az Ann Arbor sörfőzde kocsmájában. A heges faasztalon szalonna sajtburgert evett, és kortyolgatva ale volt a 62 éves Jerry Mayfield, a volt Louisiana állambeli katonaság. Az 1999-ben CML-ben diagnosztizált Mayfieldnek akkoriban hematológusa elmondta, hogy két-három éve van. Mayfield megkérdezte, vajon vannak-e kísérleti gyógyszerek. Az orvos nem válaszolt. Mayfield ellenőrizte az internetet, megismerte az STI571-et, és miután megtanította magának a számítógépes programozást, miközben az éjszakai írótáblát kezeli a monroei rendőri székhelyen, létrehozott egy webhelyet, az newcmldrug.com webhelyet a többi beteg tájékoztatására. Ha hallotta volna a szülővárosi orvosát, Mayfield azt mondta: „Kétség nélkül nem lennék itt ma.”
Még mindig üzemelteti weboldalát, és manapság Bloomingtonban él, Illinois-ban. Ann Arborban volt, hogy meglátogassa Talpazot, aki együttműködött a kezdeti Gleevec klinikai vizsgálatokban Houstonban, de a Michigan-i Egyetembe költözött. Több mint egy évtizede gondoskodik a Mayfield-ről, célzott terápiákat alkalmazva egymás után, amikor a Mayfield rezisztensé vált, vagy már nem volt képes tolerálni őket: Gleevec, Sprycel, Tasigna, bosutinib és most ponatinib, egy újabb kísérleti kinázt blokkoló CML gyógyszerverseny a klinikai klinikán keresztül. vizsgálatokban.
Mayfield „poszter fiú a CML terápiához” - mondta Talpaz. "Rendkívül jól teljesít."
A pub sörgő zenéje felett Mayfield mondta a BCR-ABL génjéről: "Nekem volt a G250E mutációm - megvan a G250E mutációm - ezért rezisztens lettem a Gleevec ellen."
Megjegyzése úgy hangzott, mintha egy idõből vagy évtizedekhez beprogramozott idõgéprõl lenne, amikor az emberek nemcsendesen beszélnek halálos genetikai mutációikról és az azokat beillesztõ gyógyszerekrõl. Ez egy kép, amelyet Druker gyakran felidéz. "A nem túl távoli jövőben" - írta a Lasker-DeBakey-díj elfogadásakor - a klinikusok képesek lesznek az egyedek daganatainak alapos elemzésére molekuláris rendellenességek szempontjából, és mindenkinek specifikus, hatékony terápiát eredményezhetnek, amelyek tartós választ adnak. minimális toxicitással. ”
Mayfield-t soha nem kezelte Druker, de konzultált vele. "Tíz évvel ezelőtt egy nap ültem a helyi onkológus irodámban, és csengettem a mobiltelefonomat" - mondta Mayfield. - Dr. Druker volt az. Küldtem neki egy e-mailt. Megdöbbentem. Azt mondtam onkológusomnak: "Durva válaszolni erre a hívásra, de ez az én hősöm." Olyan kedves, szelíd és odaadó ember, nem utolsósorban arrogáns. Olyan sok életet ment meg. Az ország mindenkinek tudnia kell a nevét. Ő az a bálvány, amilyennek kellene lennie a sportcsillagok helyett. ”
A Mayfield webhelyén található egy „elismerési album”, amely Drukernek szól, és amely CML-betegek tisztelgésével tele van. A pillanatfelvétel után a pillanatkép azt mutatja, hogy az emberek mosolyognak erős napfényben - túrázás, fák ültetése, pezsgő ivása -, akik úgy érezték, hogy mozgatják azt, hogy mindennek tartoznak . Több tucat verset és limeriktet nyújtott be, mint például Jane Graham nevű beteg ez:
Egyszer volt egy Brian nevű orvos
Kinek a kutatására támaszkodtunk
Tudta, hogy betegek vagyunk,
Tehát tablettát készített nekünk,
És most nem tervezzük a "dyint".
Várakozásokkal ellentétben
Druker a vizsgálóhelyiségben találkozott LaDonna Lopossa-val, ahol minden csütörtökön látja a vizsgálati betegeket. George, aki azt mondja, hogy a LaDonna „süllyedhetetlen - Molly Brown minõségû” - vezette õt a csatapályáról ellenõrzés céljából. Ült egy széken, miközben Druker laza, sötétkék öltönyt viselt, és a vizsgálóasztal szélére támaszkodott. - Nem lennék itt nélküled - mondta LaDonna (valószínűleg az én javomra).
- Nos, itt vagy - mondta Druker. "Jól csinálod."
"Én például az utcán táncolok."
"Nagy. Bármilyen probléma?"
"Nem. Csak kiütésem van.
- Mikor kezdődött?
- Körülbelül tíz héttel ezelőtt.
A kiütésről kérdezte, és később elmentem a helyiségből, hogy megvizsgálhassa a nőt.
- Még mindig az élelmiszerbankban dolgozik? - kérdezte.
"Hetente egy nap dolgozom."
- Hogy megy?
„Remek.”
- Hogy van az energiád?
“Kevés az energiám. De az agyam aktív. ”
"Csak látványosan csinálsz, leukémia-bölcs módon."
"Tudom. Érzem."
"Mi más? Kérdéseim vannak nekem? ”
- Holnap utazom.
"Nak nek?"
- San Diego és Knott Berry Farm az unokáimmal. - Frissítette az előrehaladását, és Druker elmondta életkorát, mintha ellenőrizné, hogy a tények helyesek-e. Amikor professzionális konferenciákon beszél a tudósokkal, gyakran fényképeket mutat LaDonna-ról és unokáiról. Minden elvárással ellentétben, mondja, a nő figyelni fogja, hogy unokáik nőnek fel.
- Olyan csodálatos életem van - mondta LaDonna, és elszakadt. És én nem akartam. Mondtam az orvosaimnak: „Ne csinálj többet velem”. ”
Szövettel megrontva a szemét, megemlítette első klinikai látogatását, 2000-ben, amikor alig tudta bejutni az ajtón. - Ez már régen volt - mondta senki sem.
Aztán Drukernek azt mondta: - De gyorsan ment, ugye?
- Hát nem? - mondta.
Terence Monmaney 1985-ben írta először a Smithsonian számára. Az ügyvezető szerkesztő. A portlandi székhelyű Robbie McClaran fényképezte elfogadott szülővárosát a 2010. novemberi szám számára.
LaDonna Lapossa 2000-ben a temetőterület tetején egy pózra üt. (Ladonna Lapossa jóvoltából) 
"Csak látjuk, hogy kezdjük a megfelelő betegeket a megfelelő gyógyszerrel párosítani, és gyors javulásokat tapasztalunk" - mondja Dr. Brian Druker. (Robbie McClaran) 
1999-ben diagnosztizált leukémiát Jerry Mayfieldnek, az otthonában, Bloomingtonban, Illinois-ban, azt mondták, hogy két-három éve van. " Reméltem, hogy látom az ezredfordulót" - mondja a volt állami katona, aki webhelyet készített egy új terápiáról, amelyet elkezdett. (Tim Klein) 
Súlyosan leukémiában szenvedő Suzan McNamara 2000-ben kezdte el a Gleevec gyógyszer szedését. Tíz évvel később Hawaii-ban feleségül vette. (Suzan McNamara jóvoltából) 
"Ez egy nagyon izgalmas idő a rák kutatásában" - mondja Arul Chinnaiyan (itt, a Michigan-i Egyetem laboratóriumában), akit a Gleevec sikere ihlette. "Nagyon optimista vagyok, hogy a technológia arra a pontra van, ahol megtalálhatjuk a különböző rákok genetikai eredetét." (Fabrizio Costantini / Aurora Select) 
"Amikor már majdnem meghalt, másképp nézi az életét" - mondja Lopossa a férjével, George-nal otthonában. "Nagyobb elismerése van annak, amit megszereztünk." (Robbie McClaran) 
Mi okozza a halálos vérrákot br> Sejttermelés br> A csontvelőben egyes őssejtek oxigént hordozó vörösvértesteket termelnek, mások fehér sejteket vagy leukocitákat hoznak létre, amelyek többnyire gyógyítják a sérüléseket és leküzdik a fertőzést. A fertőzött seb genomja elsősorban a leukociták fehéres. (Illusztráció Smithsonian számára ) 
Kromoszómák Véletlen kereszteződés br> CML akkor fordul elő, amikor egy őssejt hibás az osztódás során. A pontosan megkettőzött 23 kromoszóma párt helyett a 9. és a 22. számú kromoszóma bitei helyet cserélnek, és egy mutáns gént hordozó, aberráns "Philadelphia kromoszómát" hoznak létre. (Illusztráció Smithsonian számára ) 
A célba ütköző gyógyszer br> A mutáns gén ugyanezen a nevű renegát enzimet, a BCR-ABL-t állít elő. Erõsíti a kiszabadult fehérvérsejt-megosztást vagy leukémiát. (Illusztráció Smithsonian számára ) 
A célba ütköző gyógyszer br> A CML gyógyszer Gleevec gátolja az enzim reteszelését a sejt belsejében, helyreállítva a fehérvérsejtek normális növekedését. (Illusztráció Smithsonian számára )
