A gyógyszeripari óriás, a GlaxoSmithKline 2009-ben egy cikket tett közzé az Antivirális kutatásban, amelyben ígéretes új gyógyszert írt le, amelyet a tudósok vizsgáltak. A GSK983 elnevezésű gyógyszer széles spektrumú vírusellenes szer volt - egy olyan gyógyszer, amely számos különféle vírus ellen képes harcolni - hatékonynak tűnt a HPV, a mononukleózis és még sok más ellen. A cikk leírja a vegyület szintézisét és hatásait, és arra a következtetésre jutott, hogy indokolja a további vizsgálatokat. De furcsa módon, a tanulmány szerint a kutatóknak fogalma sem volt arról, hogy a vegyület hogyan működik.
A gyógyszeripari óriás sok forrást fektetett be a gyógyszerbe; a megfelelő cikk a szintézist mutatja kilogrammban, és néhány állatkísérletet elvégeztek. Ezután a társaság csendben abbahagyta a kísérleteit. A GSK983-ot elhagyták.
Évek telt el, de a drogot nem felejtették el. Amikor nem jelentek meg újabb cikkek, a tudósok egy csoportja a Stanfordban úgy döntött, hogy maguk kezelik a problémát. "Érdekes volt, hogy van egy jó antivirális, amelyet az iparág egyedül hagyott, valószínűleg azért, mert nem tudták megmagyarázni ennek a gyógyszernek a működési módját" - mondja Jan Carette, aki a Stanford Orvostudományi Iskola virológiai laboratóriumát működteti. A Carette a genetikai és kémiai részlegek kollégáival működött együtt a márciusban a Nature Chemical Biologyban közzétett tanulmányban, amely megvizsgálta a GSK983 mechanizmusát és megoldotta annak néhány problémáját.
Számos új módszernek köszönhetően a GSK983-nak végül is van jövője - egy, amely segíthetne az orvosoknak olyan új betegségek elleni küzdelemben, mint a Zika, anélkül, hogy annyi FDA bürokráciát kellene átengedniük. De a GSK983 csak egy gyógyszer, csak bizonyos vírusosztályokra alkalmazható. Nagyszerű lehet, vagy egyszerűen csak egy széles spektrumú vírusellenes gyógyszereket kereső vegyületek sorában lehet - és a kettős genetikai szűrés programja, amelyet ebben a tanulmányban ismertetünk, hatékony eszköz lehet, amely felgyorsítja az egész folyamatot.
Ha bakteriális fertőzése van, forduljon orvoshoz, aki antibiotikumot ír fel. Egyesek hatékonyabbak, mint mások, és mások jobban megfelelnek bizonyos fertőzéseknek, de általában ha egy antibiotikumot dob be egy baktériumba, akkor ez megtisztítja a fertőzést. Nem így van a vírusokkal, amelyek többsége saját célzott gyógyszereket vagy oltásokat igényel. Az ilyen kezelések kifejlesztésének folyamata akár egy évtizedet is meghúzhat, mire a vírus gyakran kialakult és megváltozott.
Ez az oka annak, hogy a széles spektrumú antivirálisok annyira erősek lehetnek. Nagyon fontos lenne mind a gyógyszeripari társaságok, mind a közegészségügyi szervezetek számára egy olyan gyógyszer (vagy kis számú gyógyszer) felhasználása, amely alkalmazható az olyan járványos járványokban, mint a Zika, valamint olyan ritka betegségek esetében, amelyek nem vonzzák kellő figyelmet a speciális gyógyszerek indokolására. a globális járványügyi reakció felgyorsítása és életmentés.
De az antivirális fejlődés fájdalmasan lassú folyamat. Ellentétben a baktériumokkal, amelyek érzékenyek az általános antibiotikumokra, kihívás olyan vegyületek előállítása, amelyek több vírust céloznak meg, mivel a vírusok replikációs módjai annyira változatosak, és mivel aktívak a gazdasejtekben - magyarázza Johan Nyets, a virológia professzora a a belgiumi Leuveni Egyetemen, aki évtizedek óta támogatja a széles spektrumú kutatást.
A gyógyszerfejlesztés üteme kulcsfontosságú lehet a járvány mértékének minimalizálásában. „Ha új kórokozó jelenik meg, mint a Zika esetében, és ha az új kórokozó megjelenésekor el kell kezdenie a gyógyszereket, akkor már késő, mert átlagosan 8-10 évbe telik, amíg vegyületük van fejlesztették ki a laboratóriumban a klinikai felhasználásig ”- mondja Nyets. Amint a kongresszus megvitatja, hogy miként (és mennyit) finanszírozzák a Zika kutatását, egyre távolabb és mögött maradunk.
A GSK983 egy olyan vírusosztályt céloz meg, amelyek eltérítik a gazdasejt RNS-ét, és ezt a replikációs mechanizmust használják további vírusok előállításához. A folyamat megszakítása (a gazdaszervezet célzásaként ismert módszer) az egyik módszer a fertőzés megtámadására, mivel azonban a vírus által a gazdasejt eltérítéséhez használt enzimek fontosak a gazda számára, a mellékhatások gyakran magukban foglalják a nagyon sejtek megölését vagy elkábítását. megpróbálja megvédeni.
A Stanford legénysége azt gyanította, hogy ez talán visszatartja a GSK983-at. Az eredeti cikkben a szerzők megemlítették, hogy a gazdasejtek időnként meghalnak vagy megszaporodnak, amikor a gyógyszert beadják. "A kihívás az antivirális és a növekedést gátló hatások szétválasztása" - írta a szerzők. A GlaxoSmithKline megerősítette, hogy a gyógyszer toxikussága miatt soha nem haladt előre az emberi vizsgálatok során.
"Valójában fogalmam sincs, hogy a GSK miként tervezte ezt a gyógyszert, mi a tényleges megállapításuk belsőleg" - mondja Michael Bassik, egyetemi docens, akinek a laboratóriuma genetikai szűrőket végzett a Stanford-kutatáshoz. Bassiknak fel kellett fedeznie, hogy pontosan melyik gént célozza meg a gyógyszer, hogy kitalálják, mi ölte meg a sejteket. Ehhez egy teljesen új technikát alkalmazott - vagy valójában két technikát párhuzamosan: CRISPR és RNS interferenciát.
A CRISPR a legfrissebb génszerkesztő technológia, amely egy fehérjét használ fel a splicinghez, vagy ebben az esetben a genetikai információk kivágásához. Nem olyan egyszerű, mint egy kapcsolót váltani, de a folyamat hatékonyan kikapcsolja a géneket egyenként, hogy megnézzék, melyik változtatja meg a gyógyszer viselkedését.
Az RNS-interferencia viszont egy darab RNS-adatot vezet be, amely átírásakor gátolja a génhatást, nem pedig teljesen leállítja. Mivel ez nem a pusztítás helyett módosítja a gének funkcióját, megtartja néhány műveletét. Így a technika olyan lényeges génekről állít elő adatokat, amelyek teljes kiütése esetén megölik a sejtet.
Az egyes technikák eltérő génkészletet találnak; a keresztreferenciákkal a Stanford-csoport képes volt elkülöníteni a valószínű célokat - azaz a géneket (és az általuk előállított enzimeket), amelyeket a gyógyszer befolyásol.
"Ennek a cikknek az a lényege, hogy e két stratégia párhuzamos végrehajtásával sokkal átfogóbb képet kap a rendszer biológiájáról, és ebben az esetben az adott gyógyszer működésének biológiájáról." - mondja Bassik.
Amit ez mutatott: a GSK983 interferonként működik - blokkolja a DHODH nevű enzimet, amelyet a replikációban használnak. (Ez valójában a GlaxoSmithKline feltételezése is.) Ezen enzim nélkül sem az RNS-alapú vírus, sem a DNS-alapú sejt nem képes replikálni. Ez a betekintés a kutatók számára jobban megérti, hogyan lehetne a vegyületet felhasználni az ilyen típusú vírusok leküzdésére anélkül, hogy megölnék azokat a sejteket, amelyeket meg akarnak menteni.
Ez továbbra is a toxicitás problémáját oldja meg. De a tudásával, melyik enzimet blokkolták, a Stanford csapat csak a DNS replikációját tudta helyreállítani dezoxi-citidin nevű vegyület hozzáadásával, ezzel megfordítva a toxicitást, de nem az antivirális aktivitást. Carette szerint bizonyították a hatékonyságát a dengue-dengue-módszerrel, és a következő lépések közé tartozik a Zikán történő tesztelése.
Ezt a vizsgálatban csak in vitro tesztelték, rámutat Bassik, és in vivo tesztek is folyamatban vannak. Ugyanakkor a GSK983 jövőbeli potenciáljára utal, de talán még ennél is fontosabb, hogy megmutatja, hogy a kettős CRISPR / RNS-szűrő hasznos lehet az egyik legfontosabb kábítószer-felfedező akadály ellen. "Van egy sor molekulád, nem tudod, mi a célpontjuk" - mondja Bassik. "Ha be tudunk lépni ezzel a technológiával és azonosíthatjuk a tényleges célt, akkor ennek valóban meg kell könnyítenie ezen gyógyszerek fejlesztését."
A GlaxoSmithKline a maga részéről hallgat. „A megújult érdeklődés motivált minket arra, hogy újból megvizsgáljuk, hogyan tehetjük közzé ezeket az adatokat, és hogyan tesszük az információkat a tudományos közösség rendelkezésére” - mondja Kathleen Cuca szóvivője.
