A Dengue szúnyogok által terjesztett vírus évente mintegy 50 millió embert fertőz és 22 000 embert öl meg. Az idei járványok Indiában és Tajvanon fertőzések ezrei és néhány tucat halálesethez vezettek. Nincs dengue-kezelés és teljesen hatékony vakcina.
kapcsolodo tartalom
- Lehet-e a GM szúnyogok előkészíteni az utat egy trópusi vírus terjedésére?
- Konzervatív becslés a Dengue-láz fertőzéséről Indiában: évente 37 millió
Két tudóscsoport, az egyik az ausztráliai Queenslandi Egyetemen és a másik a kaliforniai Berkeley Egyetemen, úgy gondolja, hogy megtalálták a dengue-virulencia titkát: egyetlen protein, az úgynevezett nem strukturális protein 1 vagy NS1, amely úgy viselkedik, mint a bakteriális fertőzések. A tanulmányok a Science Translator Medicine ezen heti kiadványában találhatók.
A Dengue-tünetek között szerepel a láz, kiütés, izomfájdalom és az erek károsodása, ami miatt plazma szivárog. Súlyos esetekben a folyadékvesztés halálos lehet, és a betegség annak legsúlyosabb formájában dengue-vérzéses lázgá válhat, amely émelygést, hányást, vérzést vagy véraláfutást okoz a bőr alatt.
A legtöbb ember egyszerűen felépül, majd immunitásuk van a vírus négy törzse egyikének ellen. De nem volt világos, hogy a betegség vérzéses formája milyen károkat okozott, amelyek megölték a betegeket. "Leginkább az a probléma, hogy kiszivárog a kapillárisokból és a keringési rendszerből" - mondja Eva Harris, a fertőző betegségek és virológia professzora, aki a Kaliforniai Egyetem Berkeley csapatát vezette. "Ha a folyadékokat nem töltik, akkor dekompenzált sokkba kerülnek."
Paul Young, a Queenslandi Egyetem Kémiai és Biológiai Tudományok Iskola vezető professzora és csapata megtalálta a mechanizmust, amellyel az NS1 működik, míg Harris 'képes maga a fehérjét elkülöníteni és egerek vakcinálására felhasználni.
Dengue nem mindig volt ilyen probléma; egy évszázaddal ezelőtt a trópusok nagyon kevés helyére korlátozódott. A II. Világháború megváltoztatta ezt, mert az azt hordozó szúnyogot, az Aedes aegypti -t az egész világon teherhajókkal szállították. Ahol valaha a dengue-fertőzéshez bizonyos állatok terjedésére volt szükség, most az emberekre támaszkodik. Young megjegyezte, hogy az emberek ténylegesen a szúnyogok dengue-vektorai. Aedes az aegypti szeret tenyészteni kis csendes víztestekben - gyerekmedencékben, szemetes fedeleiben és akár a fürdőszoba padlójában. A nőstények is nagyon harapnak.
A tudósok már feltételezték, hogy a súlyos eseteket túl aktív immunválasz okozta. A dengue, mint minden vírus, a gazdasejtek mechanizmusának átvételével szaporodik. Dengue-esetben a dendritikus sejteknek nevezett sejtek figyelmeztetik a testet a fertőzésre. A fertőzés serkenti a sejteket citokinek - kis fehérjék - előállításához, amelyek a gyulladásos reakció részét képezik. Ez általában nem halálos.
A második fertőzés azonban egy másik dengue-törzstel félrevezetheti az immunrendszert. Az első fertőzés antitestjei a dengue új törzséhez kapcsolódnak, mivel ugyanúgy néz ki, mint az első. De az új törzs kissé különbözik, tehát az ellenanyagok nem képesek teljes mértékben semlegesíteni a vírust. Ehelyett lehetővé teszik a vírusnak a T-sejtekhez való kötődését, amelyek általában elpusztítják, és tovább terjeszti a vírust, növelve a vírusterhelést a betegnél.
Ez az animáció elmagyarázza, hogyan terjednek a betegségek, például a dengue-dengue. Hitel: C. Schaffer / AAAS.Az eredmény több citokintermelés. A citokinek egyik funkciója az erek falának átjárhatóbbá tétele, a túltermelés pedig szivárog. Ez az oka annak, hogy a második fertőzés gyakran a betegség súlyos formáihoz és vérzéshez vezet. Apró vérfoltok jelennek meg a beteg bőrén, és nagyobb vérzsákok halmozódnak fel a bőr alatt.
A rejtély az volt, hogy melyik protein volt érintett és hogyan viselkedett. Itt jött be a Young csapata. A 2000-es évek elején a csapat kifejlesztett egy módszert a dengue-teszt tesztelésére az NS1 fehérje koncentrációjának mérésével a véráramban.
"A thaiföldi tanulmányban azt találtuk, hogy ha a betegek magas NS1-szinttel rendelkeznek, akkor nagyobb valószínűséggel járnak súlyos betegséggel. Úgy gondoltuk, hogy ez csak egy vírusfertőzés marker" - mondja Young. "De aztán megkérdeztük, hogy ennek közvetlen hatása van-e."
Úgy döntöttek, hogy közelebbről megvizsgálják az NS1-et. Ekkor találták meg, hogy kötődik egy másik molekulához, az úgynevezett díjszerű 4-es receptorhoz (TLR4). Ez lehetővé teszi az összeköttetést az érrendszer falában levő sejtekkel, úgynevezett endotélsejtekkel. Az NS1 stimulálta az immunsejteket a citokinek felszabadítására - a túl aktív gyulladásos válaszra. Az NS1 nagyon hasonlóan viselkedett, mint egy bakteriális toxin.
Young szerint az NS1 eredmények azt jelentik, hogy a dengue-bél kezelésére meglévő gyógyszereket lehet használni. Előfordulhat, hogy működnek azok a verziók, amelyek például a szepszist kezelik.
Az NS1 közvetlenül aktiválja az egér makrofágokat és az emberi immunsejteket a veleszületett immunreceptor TLR4 révén. A szekretált NS1 indukálta a gyulladást elősegítő citokinek dózisfüggő növekedését, megzavarva az endothelsejtek egyrétegű integritását, és érrendszeri szivárgáshoz vezetve. A TLR4 blokkolása akár antagonista, akár az NS1 elleni antitest által fenntartotta az endothel integritását és gátolta az érrendszer szivárgását. (H. McDonald / Tudományos fordító orvoslás) A következő kérdés az volt, hogy meg lehet-e állítani. Harris csapata az NS1 szerepét a dengue-fertőzés terén közvetlenül vizsgálta. Egerekkel kísérleteztek, dengue-val, majd önmagában a fehérjével megfertőzve őket. Mind a négy dengue-törzs NS1-jét használták.
A kutatók megállapították, hogy mindkét esetben az egerek antitesteket fejlesztettek ki. Azt is felfedezték, hogy az NS1 önmagában az erek folyadékát szivárogtathatja. "Úgy gondoltuk, hogy a fehérje talán szerepet játszik az érszivárgásban" - mondja Harris.
Az egereknek kis mennyiségű NS1-t kaptak, akik immunválaszt mutattak, és úgy tűnik, hogy védettek a vírus ellen. Harris szerint az antitestek az, hogy az antitestek maga a proteinhez kapcsolódnak, nem pedig egy specifikus vírustörzshez, és az mind a négy dengue-törzs által termelt NS1 azonos.
A vírus elleni védelem nem volt 100 százalékos a dengue különböző törzseiben (DENV1, DENV2, DENV3 és DENV4). Tanulmányukban a Harris csapata úgy találta, hogy amikor a DENV2 NS1-ével oltották be, a védelem 100% -ban volt e törzs ellen. Ez 75% volt a DENV1-hez képest, 60% -uk a DENV3-hoz és a DENV4-hez viszonyítva.
Ezután tesztelték a fehérjét és a vírust az emberi pulmonális endotél sejteken a tenyészetben. Látják, hogy az NS1 nem volt képes károsítani a sejteket, amikor a TLR4 fehérjét blokkolták - ez több bizonyíték arra, hogy az NS1 az érrendszer szivárgását okozza az emberekben.
Harris megjegyzi, hogy munkájuk és a Young csapata megállapításai, amelyek szerint a TLR4 a dengue-t más sejtekkel köti össze, fontos betekintést nyújtanak. "Ha megcélozhatjuk a TLR4-et, akkor új módszerünk van a terápia készítésére" - mondja a vakcina mellett.
Még mindig sok tennivaló van - mondja. Noha tudják, hogy az NS1 a tettes, még nem világos, hogy az NS1 melyik darabja hozza létre a megfelelő ellenanyagokat és károsítja a sejteket. Megjegyzi, hogy a Nyugat-Nílus vírusnak is NS1-je van, és másképp viselkedik. "Az NS1 egy csomó szerepet tölt be, amelyeket nem értenek jól" - mondja.
Ugyanakkor az új munka újabb fegyvert adhat a közegészségügyi tisztviselők számára a betegség leküzdésére; a szokásos módszerek a szúnyog ellenőrzésére koncentrálnak.
A fiatalok és a Harris csoportjai nem csak a dengue-l foglalkoznak. A Sanofi Pasteur, oltóanyagokat fejlesztő, gyártó és szállító társaság új oltással rendelkezik, amelyet számos országban nyilvántartásba vettek; Susan Watkins, a kommunikáció vezető igazgatója szerint a felhasználás jóváhagyása a következő néhány hónapban megérkezhet. A Sanofi oltás egy enyhe vírust használ (valójában egy sárga láz vírus, melynek dengue-köpenye van).
A New England Journal of Medicine tanulmánya szerint a Sanofi oltóanyagjelölt a 9 éves vagy annál idősebb önkéntesek átlagosan 66% -a védte mind a négy dengue-törzs ellen, és 93% -uk volt védett a betegség súlyos formája ellen. A Sanofi oltás ugyanakkor nem nyújt ugyanolyan szintű védelmet mind a négy törzs ellen - az egyik típus ellen csak 42, a másik ellen pedig 77 százalék.
Az NS1 oltás alapjaként történő felhasználásának további előnye, hogy az egyáltalán nem jelenti a vírus használatát. "Az FDA boldogabb lenne, ha kitörnénk a fehérjét, amely betegséget okoz, és hagyjuk azokat, amelyek védelmet nyújtanak" - mondja Harris.
