Bármelyik kábítószer-függőség - legyen az alkohol, dohány, opioidok vagy tiltott drogok, mint például a kokain - krónikus betegség, amely olyan kényszeres kábítószer-kereső magatartást okoz, amelyet az egyének nehezen vagy lehetetlen ellenőrizni még akkor is, ha tisztában vannak a káros, gyakran halálos következményekkel. .
A hosszú távú használat megváltoztatja az agyrégiók szerkezetét az ítélethez, a stresszhez, a döntéshozáshoz és a viselkedéshez kapcsolódóan, egyre nehezebbé téve a drogok iránti vágy figyelmen kívül hagyását.
Posztdoktori kutató vagyok a Ming Xu laboratóriumában a Chicagói Egyetemen, ahol függőséget tanulmányozunk, azzal a céllal, hogy hatékony gyógymódot találjunk. A Nature Biomedical Engineering című cikkben egy új megközelítést írunk le, amelyet kifejlesztettünk és teszteltünk, amely blokkolja az egereknél a kokainkeresést és valójában védi őket a nagy dózisoktól, amelyek egyébként halálosak lennének.
Hogyan lehet megállítani a függőséget a génterápián?
Az emberi májban és a vérben jelen van egy butiril-kolinészteráznak nevezett természetes enzim, amelyet BChE-ként rövidítünk. Ennek az enzimnek az egyik feladata a kokain bontása vagy metabolizálása inaktív, ártalmatlan komponensekké. Valójában van még egy mutáns humán BChE (hBChE), amelyet genetikailag úgy terveztek, hogy nagymértékben felgyorsítsa a kokain metabolizmusát. Ez a szuper mutáns enzim várhatóan terápia lesz a kokainfüggőség kezelésére. Ugyanakkor kihívást jelent az, hogy az aktív enzimet injekcióval juttassuk el a szenvedélybetegeknek, és ezen enzim működőképességét az élő állatokban tartsuk fenn.
Tehát ahelyett, hogy az enzimet az állatoknak adnánk, úgy döntöttünk, hogy tervezzük a bőr őssejtjeit, amelyek hordozzák a BChE enzim gént. Ilyen módon a bőrsejtek képesek lennének az enzimet előállítani és ellátni az állatot.
Vizsgálatunkban először a CRISPR génszerkesztő technikát használtuk az egér bőr őssejtjeinek szerkesztésére és a hBChE gén beépítésére. Ezek a mesterségesen előállított bőrsejtek következetes és magas szintű hBChE-proteint termeltek, amelyet azután kiválasztottak. Aztán ezeket a mesterséges őssejteket szaporítottuk a laboratóriumban, és egy sík bőrrétegű réteget hoztunk létre, amelynek növekedése néhány napba telt.
Miután a laboratóriumban nőtt bőr teljes volt, átültettük gazdaállatokba, ahol a sejtek jelentős mennyiségű hBChE-t bocsátottak el a vérbe több mint 10 héten át.
Mivel a géntechnológiával módosított bőr graft felszabadította a hBChE-t a gazdaegerek véráramába, feltételeztük, hogy ha az egér kokaint fogyaszt, az enzim gyorsan elbontja a gyógyszert, mielőtt kiválthatja az addiktív örömválaszot az agyban.
„Immunizálás” a kokain ellen
A kokain azáltal fejti ki az agyban a dopamin szintet, ezáltal jutalmat és eufóriát okoz, ami vágyakozik a további kábítószer iránti igényre.
Az állatok, akik átültették a tervezett bőroltást, gyorsabban tisztíthattak befecskendezett mennyiségű kokaint, mint a kontrollállatok. Agyukban szintén alacsonyabb volt a dopaminszint.
Ezenkívül a hBChE-termelő sejtek bőrátültetése hatékonyan csökkentheti a halálos túladagolás arányát 50% -ról nullára, amikor az állatoknak magas, potenciálisan halálos dózisú kokaint injektáltak. Amikor az állatoknak halálos adagot adtak, az összes kontrollállat elpusztult, miközben a megmunkált bőrt kapó állatok egyike sem vesztette el. Olyan volt, mintha a bőrátültetés által termelt enzim immunizálta az egereket egy kokain-túladagolás ellen.
Ezután megvizsgáltuk, hogy a hBChE-termelő sejtek képesek-e megvédeni a kokainkeresés kialakulását. Egereket használtunk, akiket arra tanítottak, hogy felfedjék a kokain iránti preferenciájukat, mivel több időt töltöttek egy kokainban gazdag környezetben. Ugyanezen adagolási és kiképzési eljárások szerint a normál állatok előnyben részesítették a kokaint, míg a bőroltással rendelkező gazdaállatok nem mutatták ezt a preferenciát, jelezve, hogy a hBChE-sejtek bőrátültetése hatékonyan blokkolja a kokain által kiváltott jutalomhatást. Hasonló módon, a bőrből származó hBChE hatékonyan és kifejezetten megzavarja a kokainkeresés megismétlődését 25 napos elvonás után.
Annak kipróbálására, hogy ez a génterápiás megközelítés működik-e az emberekben, az emberi bőr-szerű szövetből olyan primer bőr-őssejteket kaptunk, amelyeket a CRISPR genetikailag módosított, hogy lehetővé tegyék a hBChE termelést.
Arra biztattuk, hogy látjuk, hogy a módosított humán epidermális sejtek nagy mennyiségben hBChE-t termelnek a laboratóriumban és az egerekben tenyésztett sejtekben. Ez azt sugallja, hogy a bőrgénterápia a jövőben hatékony lehet a kokain-visszaélések és az ember túladagolásának kezelésében.
Ennek a megközelítésnek az adaptálása az emberek számára ígéretes módszer lehet a függőség megakadályozására. De először elegendő bizonyítékkal kell rendelkeznünk, hogy jól működik, kevés mellékhatással. Hasonlóképpen, az alkohol és a nikotint lebontó enzimekkel történő bőrsejtek tervezése hatékony stratégia lehet e két drog függőségének és visszaélésének megfékezésére is.
Ezt a cikket eredetileg a The Conversation kiadta.
Qingyao Kong, posztdoktori kutató a Chicagói Egyetem Anesztézia és Kritikus Ápolás Tanszékén
